Медико-генетическое консультирование при заболеваниях молочной железы: возможности, проблемы, перспективы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Медико-генетическое консультирование при заболеваниях молочной железы: возможности, проблемы, перспективы

    Медико-генетическое консультирование при заболеваниях молочной железы: возможности, проблемы, перспективы

    Дата: 29.12.08

    A current approach to the early diagnosis and prevention of breast cancer (BC) is genetic counseling that is subdivided into 3 stages: 1) screening and making out of registers of cancer patients and the members of their families; 2) specialized genetic examination of the patients and assessment of a risk for BC and other malignancies; 3) clinical and genetic follow-ups of cancer-risk groups. It should be emphasized that it is necessary to make a genetic counseling in risk-group patients to establish and verify a genetic diag­nosis, to make an early diagnosis of the disease, to choose treatment policy, and to prevent for the purpose of reducing BC morbidity and mortality rates.

    Одним из современных подходов к ранней диагностике и профилактике рака молочной же­лезы (РМЖ) является медико-генетическое кон­сультирование, в осуществлении которого можно выделить 3 этапа: 1) скрининг и создание регист­ров онкологически отягощенных пациентов и членов их семей; 2) проведение специализирован­ного генетического обследования пациентов и оценка риска развития РМЖ и других злокачест­венных новообразований; 3) организация клинико-генетического наблюдения групп «онкологи­ческого риска».

    До 1980 г. изучение генетической предраспо­ложенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых по меньшей мере одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. В 1982 г. W. Albano и соавт. [1] выделили особую но­зологическую единицу — наследственный РМЖ, в рамках которого возможно существование раз­личных генетически детерминированных форм и синдромов. Интенсивные разработки молеку­лярных технологий в последнее десятилетие поз­волили добиться значительных успехов в исследо­вании генетических факторов, причастных к воз­никновению неоплазий (в том числе и РМЖ) у че­ловека. В основе наследственного канцерогенеза лежат многоступенчатые повреждения генетиче­ского аппарата герминальных клеток, в дальней­шем наследуемые из поколения в поколение. С помощью формально-генетического и молеку­лярных методов анализа выделяют следующие на­следственные синдромы: органоспецифичный РМЖ, синдромы РМЖ и/или рака яичников, синдром Линч II, при котором в семьях наблюда­ется накопление злокачественных новообразова­ний органов женской репродуктивной сферы и желудочно-кишечного тракта; синдром Ли-Фрау-мени, в состав которого входят неоплазии головного мозга, саркомы мягких тканей, опухоли по­чек в сочетании с РМЖ; синдромы Гарднера, Пейтца — Егерса, атаксии — телеангиэктазии, ос­новной составляющей которых является РМЖ. Критериями для постановки генетического диаг­ноза наследственного РМЖ служат наличие в се­мье двух и более родственников I—II степени род­ства, страдающих РМЖ, ранний возраст манифе­стации заболевания, двухстороннее поражение, первичная множественность новообразований у пациента или его родственников, специфические опухолевые ассоциации [2].

    Генетико-этиологическими факторами в та­ких случаях являются структурные и функцио­нальные перестройки высокопенетрантных генов brca1, brca2, mlh1, msh2, p53, pten, atm и генов с низкой пенетрантностью: chek2, nbs1, lkb 1, а так­же генов, кодирующих цитохром Р450 (cyp1A1, cyp2D6, cyp19) и семейство глутатион-S-трансфераз (gstm1, gstp1), ответственных за репарацию ДНК (хrcc1, xrcc3), и др. [3, 4]. Большое внимание на сегодняшний день уделяется поиску и изуче­нию генов и вирусных агентов, комбинированное действие которых способствует реализации пред­расположенности к РМЖ [5]. Одним из существенных факторов риска, реализующих наследственную предрасположен­ность к РМЖ, являются доброкачественные опу­холи молочных желез. Пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни и РМЖ возникают и развиваются под влиянием одних и тех же эндо­генных и экзогенных факторов. Данные, заслу­живающие особого интереса, были получены в исследовании W. Dupont и D. Page [6], наблюдав­ших 3303 женщины в течение 17 лет. Они показа­ли, что наличие в семье больных родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов, отягощенный се­мейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани молочной железы, но наличие кальцинатов и отягощенный семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в «группу риска». В этой же работе показано, что абсолютный риск РМЖ, ассоции­рованный с атипической гиперплазией, составил 20% в течение 15 лет после первичного биопсийного исследования [6].

    С. Haagensen и соавт. [7] продемонстрирова­ли взаимосвязь РМЖ с кистозным изменением ткани молочной железы: наличие кист повышает риск развития РМЖ у женщин, имеющих родст­венниц I степени родства, страдающих аналогич­ным заболеванием. Такой ассоциации не отмеча­лось среди женщин без семейного отягощения. W. Dupont и соавт. проследили судьбу 1950 паци­енток с диагнозом фиброаденома и сочетанием фиброаденоматоза с фиброзно-кистозной болез­нью. Контрольную группу составили сестры му­жей этих женщин. Риск развития РМЖ при оди­ночных фиброаденомах составил 2,1% и повы­шался до 3,1% у пациенток при наличии сочетанных фиброаденом и кист, фиброаденом и склерозирующего аденоза, кальцинатов или папилломатоза, причем при отягощенном семейном анамне­зе накопленный 25-летний риск составил 20%. У двух третей пациенток, имеющих единичные фи­броаденомы и здоровых родственниц, риск забо­леть РМЖ не превышал общепопуляционный [7].

    Генетический анализ, проведенный М. Skolnick и соавт. [9], показал, что существует наследственная предрасположенность как к РМЖ, так и к пролиферативным доброкачествен­ным изменениям ткани молочной железы. Было обследовано 103 женщины из 20 семей, в которых по крайней мере 2 родственницы I степени родст­ва (мать, дочь или сестра) страдали РМЖ, и 31 женщина контрольной группы. Обследование включало клинические методы, рентгенографию и 4-квадрантную биопсию обеих молочных желез. Результаты исследования показали, что 35% кли­нически здоровых женщин основной группы име­ли цитологические признаки пролиферации эпи­телия, тогда как в контрольной группе эти при­знаки обнаруживались только у 13%. Из этого можно сделать вывод, что генетическая предрас­положенность к РМЖ на первом этапе выражает­ся доброкачественной дисплазией молочной же­лезы [9]. Этот факт подтвержден и в исследовании А. Baildam [10], в котором при патоморфологическом исследовании ткани молочной железы, уда­ленной при профилактической двухсторонней мастэктомии у 43 женщин, в том числе носительниц brca1/2, в 35 (81%) случаях имела место доб­рокачественная дисплазия. H. Cody и соавт. [11], используя в скрининговом исследовании двухсто­роннюю биопсию у 871 пациентки, показали, что только один фактор — I степень родства в отноше­нии больной РМЖ — коррелировал с синхронным поражением молочных желез. В результате прове­денных исследований было выявлено 54 случая заболевания, из них 14 — инвазивного рака и 40 — рака in situ. Таким образом, выполнение двухсто­ронней биопсии у женщин с семейным накопле­нием РМЖ — вполне оправданная процедура [11].

    Попытки выявить единые патобиологиче-ские механизмы проводились на хромосомном и молекулярном уровнях. М. Teixeira и соавт. [12] в 5 из 6 образцов, полученных при профилактиче­ской двусторонней мастэктомии, выполненной у 4 женщин в связи с отягощенным семейным анамнезом, и в 1 образце карциномы in situ цитогенетическим методом выявили клональные хро­мосомные нарушения. Все образцы имели гисто­логические признаки эпителиальной гиперпла­зии без атипии и карциному in situ. Делеция сег­мента короткого плеча хромосомы 3 (р12—14) бы­ла определена при раке in situ в одном образце с гиперплазией. Признаки хромосомных аберра­ций в профилактически удаленных тканях дока­зали, что неопластический процесс уже имел ме­сто [12]. При изучении аллельной потери хромо­сомной зоны 17q 12—21 (зона brca1) в 25 образцах доброкачественных и злокачественных опухолей женщин как из семей, отягощенных органоспецифичным РМЖ, так и из семей с различной он­кологической патологией Р. Lalle и соавт. [13] констатировали, что аллельная потеря встречает­ся чаще в опухолях членов семей с органоспецифичным РМЖ. Таким образом, генетические из­менения, происходящие в доброкачественных опухолях, подтверждают, что гиперплазия ткани представляет собой первую ступень в канцероге­незе в семьях с наследственным отягощением. С другой стороны, М. Kasami и соавт. [14] при ис­следовании 25 образцов ДНК, выделенной из пролиферативно измененных тканей молочной железы, включая внутрипротоковые папилломы, на предмет потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности по 10 локусам, вклю­чая локус D 17S 579 (зона brca1), выявили непол­ную корреляцию между генетическими измене­ниями и пролиферацией с атипией. Важным вы­водом в этой работе было то, что генетические из­менения могут иметь место и без четких клиниче­ских признаков, предшествующих злокачествен­ным, и опираться в таких случаях следует на отя­гощенный семейный анамнез [14].

    Генетическая предрасположенность к РМЖ в разных популяциях составляет 5—15%, и около половины таких случаев развиваются вследствие мутаций brca1 и brca2, ДНК-диагностика которых наиболее часто применяется при медико-генети­ческом консультировании.

    brca1 и brca2 являются супрессорными гена­ми с аутосомно-доминантным типом наследова­ния и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В совместном исследовании Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC 1997, 2003), включив­шем данные большого количества семей, наследу­ющих герминальные мутации brca1 и brca2, было показано, что оба этих гена несут высокий — 80—95% — риск развития РМЖ у женщин в тече­ние всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутаций brca1 начинает возрастать в более раннем возрасте, чем у носителей мутаций brca2. Анализ данных продемонстрировал высо­кую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной же­лезы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей го­ловы и шеи при патологическом генотипе brca1/2, что необходимо учитывать при медико-генетиче­ском консультировании и наблюдении пациен­тов-носителей. Риск развития двухстороннего РМЖ составляет 64% для носителей мутаций гена brca1 и 58% — для носителей мутаций brca2. Мута­ции brca1/2 одновременно находят примерно в 80% семей с 4 и более случаями РМЖ, диагности­рованными после 60 лет [15, 16].

    Международная база данных Cancer Information Core (BIC) содержит свыше 800 раз­личных вариантов мутаций brca1/2. Большинство этих мутаций относится к делеторным, в результа­те которых структурные перестройки изменяют функциональность белкового продукта, что в свою очередь снижает способность клетки к репа­рации ДНК. Значительная часть (34%) мутаций brca1 и 38% мутаций brca2 являются миссенсмутациями. Описано большое количество однонуклеотидных полиморфных вариантов, клиниче­ское значение которых на сегодняшний день не определено [17]. В нашей совместной работе с Медико-генетическим научным центром РАМН по скринированию brca1 у пациентов, страдаю­щих РМЖ и/или раком яичников из семей с онко­логически отягощенным анамнезом, в 52,4% слу­чаев одна аллель brca1 содержала 8 полиморфных вариантов, наследуемых в семье как целое [18].

    Частота и спектр мутаций и структурных по­лиморфизмов имеют популяционные различия. Изучение популяций исландцев и евреев ашкенази выявило низкую пенетрантность brca1/2, а риск развития РМЖ на протяжении жизни соста­вил 37 и 50—60% соответственно. В этих популя­циях только несколько мутаций ответственны за генетическую предрасположенность к РМЖ и/или раку яичников. Они связаны с эффектом родоначальника, т.е. мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая мутация de novo, впоследствии передается из поколения в поколе­ние. В российской популяции также выявлена наиболее частая мутация brca1 (5382incC в 20 эк-зоне), которая с большой частотой встречается в западноевропейских странах [8, 19].

    Одной из составляющих клинико-генетических исследований является изучение патогенеза РМЖ у носителей мутаций brca. Различный моле­кулярный патогенез при brca-ассоциированном и ненаследственном РМЖ предполагает, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим и прогностическим призна­кам. Многими группами исследователей отмечена фенотипическая гетерогенность РМЖ, обуслов­ленная герминальными мутациями brca1 и brca2 [15, 16, 20, 21]. По результатам работы, проводи­мой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, при изуче­нии возрастзависимой пенетрантности пик заболеваемости женщин, наследующих мутации гена brca1, отмечен в возрастной период 35—39 лет, тог­да как в группе больных — носителей мутаций brca2 повышение заболеваемости наблюдалось в 43 и 54 года. Показано, что отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижает смертности у носителей мутаций этих генов. Пре­обладание инфильтративного протокового рака (92,8%) по сравнению с другими гистологически­ми типами опухоли статистически достоверно у больных, страдающих BRCA1-ассоциированным РМЖ. Тубулодольковый инвазивный рак чаще ас­социирован с мутациями brca2 (51,9%). РМЖ у но­сителей герминальных мутаций чаще представлен низкодифференцированными опухолями по срав­нению с контрольной группой спорадического РМЖ: 57,2, 33,3 и 8,8% соответственно, причем у больных — носителей мутаций brca1 этот вид опу­холи встречается в 1,7 раза чаще, чем у больных, наследовавших патологический генотип brca2. Выраженный лимфоцитарный инфильтрат, отра­жающий иммунологические характеристики опу­холи, был отмечен в 78,6% случаев brca-ассоции-рованного РМЖ, что говорит о принципиальной возможности иммунотерапии и иммунопрофилак­тики наследственного РМЖ [22].

    При планировании лечения носителей мута­ций brca1 или brca2, больных РМЖ, следует учи­тывать, что после органосохраняющих операций с последующей лучевой терапией в оставшейся тка­ни молочной железы развиваются новые опухоли, в связи с чем ухудшается безрецидивная выживае­мость пациентов. Так, B.G. Haffty и соавт. [23] приводят отдаленные результаты органосохраняющего лечения таких больных. Средний возраст оперированных составил 42 года, средняя дли­тельность прослеженности — 12 лет. Частота вторых первичных ипсилатеральных опухолей мо­лочной железы составила 49%, контралатеральных — 42%. Эти результаты радикально отличают­ся от результатов таких операций в общей популя­ции: обычная частота местных рецидивов — 1—1,5% в год, что заставляет более дифференци­рованно подходить к выбору тактики лечения в группе больных, страдающих наследственными формами РМЖ [23].

    Как показали недавно выполненные лабора­торные исследования, клетки с мутациями в генах brca1 и brca2 более чувствительны к препаратам платины [24], что, возможно, будет учтено в даль­нейшем. Оценки выживаемости, приводимые в зару­бежной литературе, спорны из-за различных ме­тодологических подходов. Результаты нашей ра­боты показали, что общая выживаемость боль­ных, страдающих РMЖ, ассоциированным с му­тациями brca2, статистически достоверно лучше выживаемости больных спорадическим РМЖ — 87,4 и 71,0% соответственно (р<0,05) [22].

    Тактика проведения медико-генетического обследования подразумевает: 1) оценку семейного отягощения и постановку генетического диагно­за, определение целесообразности выполнения молекулярно-генетического исследования боль­ному и членам его семьи; 2) получение согласия пациента на проведение ДНК-диагностики; 3) со­общение результатов тестирования и всей необхо­димой информации лично пациенту; 4) включе­ние пациента — носителя мутаций в профилакти­ческий канцер-регистр.

    Следующим этапом медико-генетического консультирования является клинико-генетический мониторинг совместно с маммологами, хи­рургами, химиотерапевтами и психологами. В клинической генетике существует несколько под­ходов к наблюдению носителей мутаций генов brca1 или brca2. Они различны для больных и кли­нически здоровых пациентов из групп риска. При наблюдении больных — носителей патологиче­ского генотипа brca1/2 на первый план выходят изучение риска развития вторых первичных опу­холей, клинико-морфологической патологии, чувствительности больных — носителей мутаций brca1/2 к лучевой, лекарственной и гормональной терапии, оценка необходимости и эффективности профилактических операций.

    Для практически здоровых носителей мута­ций наиболее актуальными являются раннее вы­явление заболевания посредством скрининговых программ, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и клинико-хирургические профилактиче­ские методы. В протокол обследования пациентов из групп риска включены маммография, УЗКТ молочных желез, интровагинальное исследование органов малого таза, определение уровня опухоле­вых маркеров С А-15,3, С А-125, консультации маммолога, гинеколога. При наличии у пациента-носителя жалоб со стороны других органов обсле­дование может быть дополнено другими методами исследования. В завершившемся в 2005 г. исследо­вании MARIBS показана значительная эффектив­ность применения магнитно-ядерной томогра­фии у носителей мутаций brca1/2 по сравнению с рутинным маммографическим скринингом — 92 и 23% соответственно, что безусловно имеет огром­ное значение для ранней диагностики [25].


    Рис.1 Генетический анамнез пациентки Г. (IV—1)

    Примером реализации высокого риска раз­вития РМЖ и ранней его диагностики может служить пациентка Г., состоящая на учете и на­блюдающаяся в медико-генетическом консуль­тативном кабинете РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в течение 12 лет в связи с онкологически отягощенным анамнезом (схема). После внедре­ния в практику ДНК-диагностических методов исследования у пациентки было подтверждено носительство мутации brca1, ассоциированного с высоким риском развития РМЖ и/или рака яичников. При очередном обследовании в воз­расте 39 лет выявлен рак правой молочной желе­зы. Пациентке проведено хирургическое лече­ние. Наблюдение продолжается, и обсуждается вопрос о целесообразности выполнения профилактической овариоэктомии в связи с высоким риском развития рака яичников.

    В рамках профилактической химиотерапии у женщин с высоким риском развития РМЖ ис­пользуются антиэстрогенные препараты, одним из которых является тамоксифен [26—28].

    Методом выбора для здоровых пациенток — носительниц мутаций brca1/2 является профилак­тическое удаление органов-мишеней. Двухсто­ронняя профилактическая мастэктомия в сочета­нии с удалением яичников снижает риск развития РМЖ на 95%, а в случаях с интактными яичниками — на 90%. Профилактическая оофорэктомия у носительниц мутаций brca1 или brca2 снижает риск развития рака яичников на 96% и риск раз­вития РМЖ на 53% [29-31].

    Обобщая вышесказанное, следует подчерк­нуть необходимость своевременного проведения медико-генетического консультирования пациен­тов из групп риска с целью постановки и подтвер­ждения генетического диагноза, ранней диагно­стики заболевания, выбора тактики лечения и профилактики с целью снижения заболеваемости и смертности от РМЖ.


    Авторы: Л.Н. Любченко, Р.Ф. Гарькавцева, В.В. Брюзгин, В.П. Летягин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
    GENETIC COUNSELING IN BREAST DISEASES: POSSIBILITIES, PROBLEMS, PERSPECTIVES
    L.N. Lyubchenko, R.F. Garkavtseva, V. V. Bryuzgin, V.P. Letyagin
    Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow


    Материал взят из журнала "Маммология", №2, 2006

    ЛИТЕРАТУРА:

    1. Albano W., Recabaren J., Lynch H. et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer 1982; 50: 360-3.
    2. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н. и др. Наследственный рак: идентификация, генетическая ге­терогенность, медико-генетическое консультирование. Вестн РАМН 2001;9:27-32.
    3. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А. и соавт. Изучение ас­социации полиморфных маркеров ге­нов CYP19 и CYP17 со спорадиче­ским раком молочной железы. Молбиол 2003; 37(6): 975-82.
    4. Dumitrescu R., Cotarla I. Undestanding breast cancer risk — where do we stand in 2005? J Cell Mol Med 2005; 9: 208-21.
    5. Katz E., Lareef M., Rassa J. et al. MMTV Env encodes an ITAM responsi­ble for transformation of mammary epithelial cells in three-dimensional cul­ture. J Exp Med 2005;10:575-8.
    6. Dupont W., Page D. Risk faсtors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985; 312:146-51.
    7. Haagensen C., Bodian C., Haagensen D. et al. Breast Canser Risk and Detection. Philadelphia: WB Saunders; 1981: p. 70—5.
    8. Dupont W., Page D., Parl F. et al. Long-term breast cancer risk in women with fibroadenoma. N Engl J Med 1994; 331: 10-5.
    9. Skolnic M., Cannon-Albright L., Goldar D. et al. Inheritance of prolifera­tive breast disease in breast cancer kin­dreds. Science 1990; 250: 1715-20.
    10. Baildam A. The role of bilateral pro­phylactic mastectomy in women at high risk of breast cancer. Abstract. Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999, Heidelberg, Germany.
    11. Cody H. Routine contralateral breast biopsy: helpful or irrelevant? Experience in 871 patients, 1979-1993. Ann Surg 1997; 225: 370-6.
    12. Teixeira M., Pandis N., Gerdes L. Karyotypic comparisons of multiple tumorous and macroscopically normal surrounding tissue samples from patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1996; 38: 342-9.
    13. Lalle P., De Latour M., Rio P. et al. Detection of allelic losses on 17q12—q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in familial context. Oncogene 1994; 9(2): 437-42.
    14. Kasami M., Vnencak-Jones C., Manning S. et al. Loss of heterozygosity and microsatellite instability in breast hyperplasia. Am J Pathol 1997; 150: 1925-32.
    15. Breast Cancer Lincage Consortium 1997. The pathology of familial breast cancer: differences between breast can­cers in carriers of BRCA 1 or BRCA 2 mutations and sporadic cases. Lancet 1997; 349: 1505-10.
    16. Breast Cancer Lincage Consortium 2003. Familial Cancer 2003; 2(3— 4):18-32.
    17. BIC
    http://www. nchgr.nih. gov/bic/
    18. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мута­ций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной желе­зы и/или раке яичников. Доклады Академии наук 2002;383(5):1-4.
    19. Gayther S., Harrington P., Russell P. et al. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. Am J Hum Genet 1997; 60(5): 1239-42.
    20. Ford D., Easton D., Stratton M. et al. Breast Cancer Linkage Consortium. Genetic Heterogeneity and Penetrance Analysis of the BRCA1 and BRCA2 Genes in Breast Cancer Families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-89.
    21. Lakhani S., Sloane J., Gusterson B. et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natl Cancer Inst 1999; 90: 1138-45.
    22. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наслед­ственных формах рака молочной же­лезы. В кн.: Рак молочной железы. Ред. Н.Е. Кушлинский, С.М. Порт­ной, К.П. Локтионов. М.; 2005. с. 198-209.
    23. Haffty B., Harrold E., Khan A. et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002;359 (9316):1471-7.
    24. Farmer H., McCabe N., Lord С et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005; 434: 917-21.
    25. MARIBS Results Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risks of breast cancer: a prospec­tive multicentre cohort study. Lancet 2005; 365: 1768-78.
    26. Fisher B., Constantino J., Wickerham D. et al. Tamoxifen for pre­vention of breast cancer. Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88.
    27. Powles T., Eles R., Ashley S. et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized preven­tion trial. Lancet 1998; 352: 98-101.
    28. Veronesi U., Maisonneuve P., Costa A. et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterec­ tomized women. Lancet 1998; 352: 93—7.
    29. Hartmann L., Schaid D., Woods J. et al. Efficacy of bilateral prophylactic mas­tectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 1999; 340(2):77-84.
    30. Petit J., Greco M.; EUSOMA. Position Paper. Quality control in pro­phylactic mastectomy for women at high risk of breast cancer. Eur J Cancer 2002; 38:23-6.
    31. Rebbeck T., Friebel T., Lynch H. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 1055-62.