Исследование опухолевого фенотипа в процессе индукционной химиотерапии первичного рака молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Исследование опухолевого фенотипа в процессе индукционной химиотерапии первичного рака молочной железы

    Исследование опухолевого фенотипа в процессе индукционной химиотерапии первичного рака молочной железы

    Дата: 29.12.08

    The authors present data of the study of a tumor immune phenotype in 26 patients with locally advanced breast cancer. Tumor mark­ers, such as CD95, CD71, histocompatibility complex classes I and II, adhesion molecules, and leukocytic antigens partially associ­ated with prognosis of disease, were detected before specific treatment and after surgery. The impact of various drug therapy regimens (including anthracyclines and SMFVP regimen) on tumor tissue was evaluated from the time course of changes of the above markers.

    Использование моноклональных антител зна­чительно расширило возможности оценки биологии опухолевого процесса. Ставшее рутиной при лимфо-пролиферативных процессах иммунофенотипическое изучение рака молочной железы (РМЖ) позво­ляет глубже понять взаимоотношения системы орга­низм—опухоль, дает дополнительную информацию о степени дифференцировки, молекулярной анаплазии опухолевых клеток. Это чрезвычайно важно для разработки новых и совершенствования имеющихся патогенетических подходов к терапии как первично­го, так и метастатического РМЖ [4—6].

    Эффективность цитотоксического действия современных лекарственных препаратов хорошо изучена в широкомасштабных рандомизирован­ных исследованиях. Поэтому оценка изменений, претерпеваемых антигенным комплексом опухо­левой клетки под действием соответствующей индукционной терапии, представляется чрезвы­чайно интересной.

    В ряде работ отечественных и зарубежных ав­торов [1—3, 7—10] определена панель эпителиаль­ных и лейкоцитарных антигенов, в той или иной степени коррелирующих с прогнозом и основны­ми биологическими характеристиками опухоли:

    • CD 29 — общая В-цепь интегриновых моле­кул адгезии, опосредует процесс адгезии и играет роль в изменении инвазивности и миграционных свойств клеток рака;
    • CD 95 — рецептор апоптоза APO/FAS;
    • панцитокератин (набор цитокератинов, выявляемых антителами KL-1) — присутствует во всех случаях рака и является незаменимым марке­ром микрометастазирования и циркулирующих опухолевых клеток;
    • CD 71 — рецептор трансферрина, опосреду­ющий поступление железа в неизмененные и опу­холевые клетки, является косвенным критерием пролиферации;
    • MUC I — антиген жировых глобул молока, относится к группе эпителиальных муцинов и на­блюдается в большинстве случаев РМЖ;
    • CD 54 — молекула клеточной адгезии;
    • HLA I — молекула гистосовместимости I класса, пептидный рецептор, присутствующий как в нормальной ткани молочной железы, так и при доброкачественных процессах, необходим для презентирования антигенов опухолевыми клетками; в 50 % случаев утрачивается при раке;
    • HLA DR — молекула гистосовместимости II класса, примитивный рецептор для антигенных пептидов. Как и HLA I, необходим для представ­ления антигенов Т-хелперами. Утрачивается в ходе опухолевой прогрессии;
    • CD 45 — общий лейкоцитарный антиген, от­ражающий уровень лимфоидной инфильтрации;
    • CD 7 — обще-Т-клеточный антиген, кото­рый является показателем инфильтрации опухоли Т -лимфоцитами;
    • CD 20 — обще-В-клеточный антиген, сви­детельствующий об уровне инфильтрации опухо­левой ткани В-лимфоцитами.

    Материалом для настоящего исследова­ния послужил анализ изменений антигенных характеристик в опухолях 26 пациенток с пер­вичным РМЖ (Т2-4N0-1M0). Средний воз­раст обследованных составил 53,8±2,07 года. Распределение больных в зависимости от сте­пени распространенности опухолевого про­цесса представлено в табл. 1.

    У большинства больных был местно-распространенный РМЖ и только у 5 (19,2%) — Па ста­дия без поражения регионарных лимфатических узлов. Несколько чаще (14 больных; 53,8%) пер­вичная опухоль локализовалась в правой молоч­ной железе, чем в левой (12 больных; 46,2%).У всех больных лечение начинали с индукци­онной химиотерапии: в 11 случаях использована так и опухолевого иммунофенотипа. Повторно ма­териал получали при исследовании препарата, уда­ленного во время хирургического вмешательства.


    Таблица 1. Распределение больных в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса

    Эффективность предоперационной терапии оценивали на основании клинико-рентгенологической регрессии через 2,5 нед после окончания химиотерапии и по морфологической степени ле­карственного патоморфоза в опухоли. Проведенное исследование показало, что среди пациенток, до операции получивших поли­химиотерапию по схеме CAF, у 6 (54,4%) зарегист­рирован выраженный клинико-рентгенологический эффект, у 2 больных изменения местного статуса отсутствовали (рис. 1).

    В группе CMFVP чаще (9 больных; 60%) клинико-рентгенологический регресс был минималь­ным (< 50%) и только у 2 пациенток отмечена вы­раженная эффективность этого режима (рис. 2).


    Рис. 1. Клиническая эффективность в группе CAF


    Рис. 2. Клиническая эффективность в группе CMFVP


    Рис. 3. Степень патоморфоза в группе CAF

    схема CAF (1-, 8-й дни), в 15 - CMFVP (1-, 8-, 15-й дни). Всем больным до начала специфической те­рапии выполняли трепанобиопсию опухоли, при которой получали материал, необходимый для ис­следования как стандартных факторов прогноза,


    Рис. 4. Степень патоморфоза в группе CMFVP

    Выраженность лечебного патоморфоза при морфологической оценке изменений опу­холевой ткани после проведенной терапии представлена на рис. 3, 4, из которых видно, что наиболее часто в обеих группах регистрировалась I—II степень лекарственного патоморфоза в опухолях.


    Таблица 2. Динамика опухолевого фенотипа в группе CMFVP


    Таблица 3. Динамика характеристик опухолевого иммунофенотипа в группе САF

    Динамику опухолевого фенотипа в группе CMFVP характеризует табл. 2. Как видно из приведенных данных, наиболее выраженные изменения отмечались по следую­щим характеристикам:

    • снижение CD 71 (в 20 %);
    • снижение MUC I (в 33,3 %);
    • незначительное увеличение CD 95 (в 20 %);
    • нарастание Т- и В-клеточной инфильтра­ции, в том числе в 3 случаях — появление CD 25 активированных клеток.

    Подобные изменения, с клинико-биологических позиций, свидетельствуют о некотором на­растании апоптотической активности (CD 95), уменьшении клеточной пролиферативной актив­ности (CD 71), увеличении местной макрофагально-лимфоцитарной реакции. Это позволяет вы­сказать предварительное суждение о положитель­ных прогностических влияниях, происходящих в опухолях в результате проведенного лечения.

    Динамика изучаемых характеристик опухо­левого иммунофенотипа в группе CAF представ­лена в табл. 3.

    Полученные в этой группе данные несколько отличались от описанных выше. Так, в наиболь­шей мере изменились следующие параметры:

    • снижение CD 29 (в 63,9% случаев);
    • снижение CD 71 (в 36,7%);
    • снижение CD 95 (также в 36,7 %);
    • увеличение HLA I, в том числе появление в 1 случае HLA DR.

    Представленные результаты свидетельствуют о снижении более чем у 1/3 больных пролифера-тивных свойств опухоли (CD 71), увеличении в 3 случаях HLA I, причем в 1 — появлении HLA DR, некотором уменьшении апоптотической активно­сти (CD 95) и адгезивных свойств (CD 29).

    Подытоживая сказанное, можно подчерк­нуть, что:

    1. индукционная терапия является факто­ром, значительно изменяющим антигенный на­бор опухолей;
    2. различные варианты предоперационной химиотерапии по-разному влияют на опухолевый иммунофенотип: при использовании схемы CMFVP в наибольшей мере изменяются критерии CD 71, CD 95, MUC I и показатели лейкоцитар­ных антигенов, при схеме CAF — CD 29, HLA I (HLA DR), а также CD 71 и CD 95.


    Авторы: А.А. Субботина, В.П. Летягин, Н.Н. Тупицын, И.В. Высоцкая, Е.А. Ким НИИ клинической онкологии РОНЦ им.Н .Н. Блохина РАМН, ММА им. И.М. Сеченова
    STUDY OF A TUMOR PHENOTYPE DURING INDUCTION CHEMOTHERAPY FOR PRIMARY BREAST CANCER
    A.A. Subbotina, V.P. Letyagin, N.N. Tupitsyn, I. V. Vysotkaya, Ye.A. Kim
    Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences;I.M. Sechenov Moscow Medical Academy


    Материал взят из журнала «Маммология», №1, 2006

    ЛИТЕРАТУРА:

    1. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы: Автореферат дис...докт. мед. наук. — М., 2003.
    2. Барышников А. Ю., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. - М., 1997. - С. 99-105.
    3. Володько Н.А. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико-иммуноморфологическое исследование): Автореф. дис... канд. мед. наук. - Киев, 1988.
    4. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н .А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. — Воронеж, 1994.
    5. Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М., 1998.
    6. Тупицын Н.Н., Васильев М.Б., Огнерубов Н.А. Клиническое значение экспрессии трансферринового рецептора на клетках рака молочной железы // Новое в онкологии / Под ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова.
    Воронеж, 2001. — Вып. 5. — С. 197-209.
    7. Cavanaugh P.G., Jia L., Zon Y. et al. Transferrin receptor overexpression enchances transferrin responsiveness and metastatic growth of rat mammary adenocarcinoma cell lines // Breast Cancer Res. Treat. - 1999.
    8. Cavanaugh P.G., Nicolson G.L. Selection of highly metastatic rat MTLn2 mammary adenocarcinoma cell variant using in vitro growth response to trans­ ferrin // J. Cell Physiol. - 1998. - Vol. 174, № 1. - P. 48-57.
    9. Goding J.W., Dubljevic V., Sali A. CD71 workshop panel report // Leucocyte typing VI / Eds. T. Kishimito et. al. - N.Y., 1997. - P. 524-527.
    10. Vitale M., Rezzani R., Rodella L. et. al. HLA class I antigen and transporter associated with antigen processing (TAP- 1 and TAP-2) down-regulation in high gradeprimary breast carcinoma lesions // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58, № 4. - P. 737-742.