Рак Педжета молочной железы - Вместе против рака

    Рак Педжета молочной железы

    Дата: 29.12.08

    The classical methods for detecting Paget's carcinoma of the breast include mammography, ultrasonography, magnetic resonance imaging, cytology, tests using cancinoembryonic antigen, mucin, and c-erbB-protein. Immunohistochemical studies using epithelial membranous antigen cytokeratin, and c-erbB-2 oncoprotein largely make a differential diagnosis easier. But it is insufficient to have a negative result to exclude Paget's carcinoma of the breast, so open biopsy is required to establish a final conclusion. Treatment policy in Paget's carcinoma of the breast, as in typical histological forms is determined by the extent of a tumorous process and the presence or absence of poor predictors.
    All today's known factors that influence prognosis in typical morphological types of breast cancer are also of importance for that of Paget's disease. These are a clinical stage; age; the number of involved lymph nodes; the presence of poor morphological criteria; multicentricity (concurrent with lobular infiltrative carcinoma in particular); malignancy grade; overexpression of c-erb 2neu protein and DNA.

    Рак Педжета составляет от 0,5 до 5% всех слу­чаев неоплазии молочной железы. Чаще данная патология диагностируется в постменопаузе (пик между 50 и 60 годами). Средний возраст больных составляет 54 года; это на 5—10 лет меньше, чем при инфильтративном протоковом раке. Первые наиболее систематизированные сведения о раке Педжета относятся к XIX веку.

    В 1856 г. S. Velpeau впервые описал измене­ния сосково-ареолярного комплекса (эритема, экзематозные изменения и т.д.), характерные для данной формы рака. Однако лишь в 1874 г. J. Paget отметил связь между этими изменениями и кар­циномой молочной железы. Автор на основании 15 наблюдений показал, что у всех пациенток с подобными поражениями сосково-ареолярного комплекса в течение ближайшего года развился рак молочной железы (РМЖ). Объясняя меха­низм возникновения подобной патологии, автор предположил, что поверхностные воспалитель­ные изменения влияют на подлежащие структу­ры, последующие дегенеративные изменения в которых способствуют появлению неоплазии.

    Классическое описание клинической картины болезни, данное J. Paget, и последующее описание им возможного механизма ее развития позволило G. Erichsen в 1876 г. назвать данную патологию «бо­лезнью (раком) Педжета соска молочной железы».

    В отечественной литературе первое описание «болезни Педжета соска» принадлежит А.И. Пос­пелову (1894). Тщательным изучением этой фор­мы процесса в начале XX столетия занимались М.А. Членов и В.Л. Боголюбов, дополнившие описанную J. Paget клиническую картину новыми патогномоничными симптомами.

    Наиболее значимым исследованием рака Педжета молочной железы (РПМЖ) была работа Jacobeus (1904), в которой автор определил данное заболевание как внутрипротоковый рак. Однако существовало мнение, что указанное состояние является предраковым или раком апокриновых желез, дегенеративным изменением хронических кожных процессов и т.д. Только после идентифи­кации G.Thin злокачественной природы клеток Педжета сложилась так называемая эпидермо-тропная теория РПМЖ.

    Гистогенез РПМЖ

    Эпидермотропная теория развития данной формы рака опирается на тот факт, что клетки Педжета по происхождению являются клетками протокового рака, мигрирующими вдоль базальных мембран протоков в эпидермис соска. Под­тверждением данного факта могут служить, во-первых, присутствие внутрипротоковой или инвазивной карциномы у большинства больных, во-вторых — общность иммунологических реакций, демонстрируемая клетками Педжета и инфильтративного протокового рака, определенная иммуно-гистохимически. Проведенный анализ с антигена­ми мембран (цитокератин, казеин, раково-эмбриональный антиген, глобулы молочного жира — HMFG 1 и 2, лектины и др.) показал родство кле­ток Педжета с клетками РМЖ. С обнаружением факта гиперэкспрессии онкопротеина c-erbB-2 в клетках Педжета появилась гипотеза о наличии хемотаксического фактора, который секретируется эпидермальными кератиноцитами, стимулируя клетки Педжета к распространению по эпидерми­су. Онкопротеин c-erbB-2 гиперэкспрессируется приблизительно в 20% случаев инвазивного РМЖ, в 50% — протокового рака in situ и в 90—100% слу­чаев РПМЖ. Онкобелок c-erbB-2 стимулирует пролиферацию и, что более важно, увеличивает подвижность раковых клеток путем взаимодействия экспрессируемых в мембранах белков c-erbB-2 с факторами подвижности, секретируемыми, ве­роятнее всего, эпидермальными кератиноцитами. Это способствует хемотаксису и инвазии эпидер­миса клетками Педжета, в итоге приводя к распро­странению клеток Педжета по эпидермису.

    In situ трансформирующая теория предпола­гает малигнизацию или дегенерацию уже сущест­вующих клеток, определяя клетки Педжета как злокачественные кератиноциты, возникающие in situ. Согласно этой теории, РПМЖ — независи­мый процесс, поражающий эпидермис соска и подлежащую ткань молочной железы.

    Подтверждения такому взгляду получены при электронной микроскопии, показавшей наличие микроворсинок и десмосомальных взаимодейст­вий между кератиноцитами и клетками Педжета. Помимо этого, были обнаружены аномальные клетки с чертами, характерными как для кератиноцитов, так и для клеток Педжета, что может свиде­тельствовать об их переходном или трансформаци­онном состоянии. Подобные наблюдения патоге­нетически объясняют те ситуации, когда узел в мо­лочной железе находится на значительном отдале­нии от центральной (сосково-ареолярной) зоны.

    Первое гистологическое описание болезни Педжета соска принадлежит Butlin (1876). Микро­скопически клетки Педжета большие, круглые или овальные, интраэпидермальные, не образующие межклеточных мостиков с соседними шиповатыми клетками, обычно с просветленной цитоплазмой, увеличенным плеоморфным и гиперхроматиче­ским ядром, различимыми, но не ярко окрашен­ными ядрышками. Довольно часто видимы мито­зы. Клетки Педжета могут лежать одиночно, преи­мущественно вдоль базально-эпидермальных кле­ток, с тенденцией к уплощению (при расположе­нии на поверхности) или с образованием неболь­ших своеобразных гнезд, сходных с протоковыми или железистыми структурами. Количество клеток значительно варьирует — от нескольких изолиро­ванных до полного замещения части эпидермального слоя. Эпидермальные клетки вокруг групп клеток Педжета подвергаются компрессионной ат­рофии. Дерма также подвергается изменениям — она гиперемирована, инфильтрирована плазмоцитами, в ней формируются новые капилляры, про­исходит серозная экссудация, что и приводит к формированию типичной клинической картины.

    Цитоплазма клеток Педжета обычно положи­тельно реагирует на Periodic-Acid-Schiff (PAS) и ус­тойчива к диастазу, что свидетельствует о присутст­вии нейтральных полисахаридов и помогает диф­ференцировать РПМЖ с некоторыми формами зло­качественных меланом и первичными интраэпидермальными карциномами. Клетки Педжета дают положительную реакцию с раково-эмбриональным антигеном CEA. Следует также отметить, что в большинстве случаев болезни Педжета (более 90%) наблюдается гиперэкспрессия онкобелка c-erbB-2. Чаще всего встречается корреляция между поло­жительной реакцией с онкопротеином c-erbB-2 и присутствием рака in situ или другого рака. В боль­шинстве случаев (более 90%) РПМЖ представлен раком in situ либо инвазивным раком с узлообразованием, который может характеризоваться мультицентрическим ростом. При отсутствии опухолево­го узла наиболее часто встречаются неинвазивные изменения (ductal carcinoma in situ — более 90 %), в то время как наличие опухолевого узла очень часто связано с инвазивным процессом. В ряде исследо­ваний показано, что частота инфильтративной кар­циномы в удаленных препаратах составляет 19%, тогда как при наличии опухолевого узла эта цифра возрастает до 90%. Для больных раком Педжета in situ не характерно локорегионарное прогрессирование. Метастатические изменения регионарных лимфатических узлов отмечены в 45% случаев при наличии опухолевого узла. По гистологическому подтипу РПМЖ наиболее часто ассоциируется с солидной и угревидной формами внутрипротоко-вой карциномы. Эта форма считается наиболее биологически агрессивной, с высокими пролиферативной активностью и амплификацией протоонкогена c-erbB-2.

    Клинические проявления. Исходное описание рака Педжета за последние 100 лет не изменилось. Данная форма наиболее часто встречается как ог­раниченные изменения соска и ареолы поражен­ной молочной железы. Билатеральным поражение бывает редко; сегодня известно только 3 случая РПМЖ, возникшего сразу в 2 сосках.

    Большинство женщин отмечают некоторые изменения чувствительности соска и ареолы; наи­более часты жалобы на зуд, жжение. При контакте с одеждой возможны небольшая мацерация или (реже) более серьезные изменения (до кровотече­ния и экссудации с пораженной поверхности со­ска и ареолы). Поверхностные изменения медлен­но прогрессируют, приводя к экзематозному пора­жению как ареолы, так и соска. Экзематозным из­менениям может также подвергаться кожа молоч­ной железы. Обычно область экзематозного пора­жения немного приподнята и четко отграничена от непораженной кожи, сосок изменен и втянут.

    В литературе описаны случаи временного ос­лабления экзематозных изменений как при мест­ном использовании кортикостероидных препара­тов, так и без видимой причины, что в целом приво­дило к более позднему установлению правильного диагноза и отсрочке адекватного лечения. Объек­тивно шелушение и эритематозные изменения аре­олы и соска встречаются наиболее часто. Первона­чально практически всегда поражается сосок, затем ареола, в последующем в патологический процесс вовлекается окружающая кожа (довольно редко).

    На более поздних стадиях РПМЖ наблюда­ются изъязвление и деструкция сосково-ареолярного комплекса. На этом этапе возможны обиль­ные кровянистые выделения из пораженных уча­стков. Помимо этого, отмечается втяжение соска, однако наиболее часто происходит его уплощение (результат роста подлежащей опухоли). Эти клинические особенности составляют симптомокомплекс, отличающий РПМЖ от инфильтративно-отечных форм, для которых харак­терна диффузная эритема молочной железы, а из­менения кожи соска и ареолы носят вторичный характер.

    Необходимо также отметить, что РПМЖ мо­жет протекать асимптомно и не подтверждаться при клинических исследованиях. Диагностика в таких случаях базируется на данных гистологиче­ского исследования.

    Определены 3 варианта изменений при дан­ной форме рака:

    1. только в области сосково-ареолярного комплекса;
    2. изменения соска и ареолы при наличии опухолевого узла в молочной железе;
    3. только опухолевый узел в молочной железе при клиническом обследовании, сочетающий­ся с гистологически (как находка) выявленным раком Педжета соска и ареолы.

    Примерно у 50% пациенток в молочной желе­зе может обнаруживаться пальпируемое опухоле­вое образование; при этом примерно в 90—94% слу­чаев диагностируется инвазивный рост и у 1/2—2/3 больных имеются метастазы в лимфатические уз­лы. При отсутствии пальпируемого опухолевого образования у больных определяется неинвазивная форма болезни (66—86% случаев РПМЖ in situ).

    Опухолевый узел может не быть связан с со­ском; иногда встречаются случаи, когда измене­ния в соске и ареоле могут подвергаться редукции, в то время как неопластический процесс в ткани органа прогрессирует.

    РПМЖ может встречаться и у мужчин. Кли­нические его проявления в этом случае сходны с таковыми у женщин. Правильный диагноз у муж­чин устанавливают гораздо позже, поскольку РМЖ для них не является типичным заболевани­ем. Хорошо видимые эритема, шелушение, эро­зии с поражением протоков, жалобы на кожный зуд в области ареолы и соска — это характерная клиническая картина РПМЖ у мужчин. Наиболее частыми клиническими признаками являются эк­зематозные изменения и изъязвление соска и аре­олы (71%), пальпируемое увеличение аксиллярных лимфатических узлов (54%), пальпируемое опухолевое образование в молочной железе (43%), изменение соска и кровотечение (40%), зуд (14%), боли (14%), уплотнение (11%).

    Диагностика РПМ

    Маммография. Чувствительность метода в оп­ределении злокачественных новообразований мо­лочной железы значительно возрастает при нали­чии опухолевого узла (97%), в то время как при его отсутствии она не превышает 50%. Необходимо выполнение билатеральной маммографии, что по­зволяет выявить и локализовать такие подозри­тельные изменения, как наличие участков с микрокальцинатами, а также исключить мультицентричность поражения. При маммографическом иссле­довании следует обратить внимание на толщину кожи в области соска и ареолы, степень втянутости соска, наличие субареолярного или более диффуз­ного скопления микрокальцинатов, а также опре­делить размер и локализацию опухолевого узла. Хотя РПМЖ ограничен лишь поражением соска и ареолы, важно выполнить маммографическое исследование всей железы во всех проекциях, так как довольно часто эта патология сочетается с опухоле­вым узлом иной гистологической структуры. УЗИ успешно применяется и может быть включено в первичный план обследования, осо­бенно при отрицательных данных маммографии. Описаны случаи, когда изменения, не видимые при маммографическом исследовании, визуали­зировались при УЗИ. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Данный метод чрезвычайно перспективен для ви­зуализации изменений в соске, клинически еще не обнаруживаемых. Помимо прочего, МРТ поз­воляет отличить нормальный сосок от поражен­ного, отдифференцировать опухоли в тканях аре­олы от опухолей с вовлечением центрального от­дела молочной железы (сосок и ареола).

    Когда клинически наблюдается изменение области соска и ареолы, для постановки правиль­ного диагноза необходима биопсия соска и арео­лы на всю толщину. Поставить правильный диаг­ноз помогает также взятие соскоба с пораженной области, однако точность этой методики зависит от квалификации цитопатолога. В настоящее время для подтверждения диаг­ноза применяются реакции с раково-эмбриональным антигеном (CEA), муцином и протеином c-erbB-2. Иммуногистохимические исследования с использованием цитокератина эпителиального мембранного антигена (ЭMA) и онкобелка c-erbB-2 в значительной мере облегчают диффе­ренциальную диагностику. Однако негативного ответа недостаточно для исключения диагноза РПМЖ, поэтому для окончательного диагноза не­обходима открытая биопсия. Значительное сходство внешних проявлений РПМЖ с кожными заболеваниями, отсутствие у врачей общей практики необходимых знаний и подоз­рения на раковую природу таких изменений у здоро­вых молодых женщин часто приводят к неверному диагнозу. До последнего времени при РПМЖ обыч­ной была длительная отсрочка (примерно на 10— 12 мес) правильного диагноза и начала лечения.


    Схема 1. Алгоритм лечения больных в 0—II стадии РПМЖ

    Лечебная тактика при данной форме РМЖ, как и при типичных гистологических формах, опре­деляется в зависимости от степени распространен­ности опухолевого процесса, а также наличия или отсутствия неблагоприятных факторов прогноза.

    Хирургический этап — неотъемлемый компо­нент комбинированной терапии РМЖ. Однако если для типичных морфологических вариантов много­численными рандомизированными исследованиями определен «золотой стандарт» операций, то для РПМЖ этот вопрос продолжает обсуждаться. По­добная ситуация связана прежде всего с редкостью патологии и практической невозможностью адек­ватной оценки зачастую единичных наблюдений. Большинство исследователей склоняются к тому, что вследствие своеобразной биологии и ло­кализации стандартом в хирургическом лечении РПМЖ должна быть радикальная мастэктомия с сохранением одной или обеих грудных мышц, ко­торую выполняют, начиная с 0 стадии опухолево­го процесса. К такому же заключению можно прийти на основании анализа немногочисленных литератур­ных данных, посвященных оценке возможностей органосохраняющих операций при ранних формах РПМЖ. Несмотря на заманчивость сохранения молочной железы при выполнении центральных секторальных резекций у больных РПМЖ с изоли­рованным поражением соска, частота локальных рецидивов в этом случае колеблется от 40 до 60%.


    Схема 2. Алгоритм лечения больных в III стадии РПМЖ

    Лучевая терапия является высокоэффектив­ным методом лечения больных РМЖ. Данный способ терапии позволяет не только контролиро­вать местный возврат болезни, но в комбинации с хирургическим и лекарственным вариантами эф­фективно используется при всех стадиях рака дан­ной локализации.

    Использование дистанционной гамма-тера­пии в самостоятельном варианте является разум­ной альтернативой оперативному лечению, осо­бенно у больных пожилого и старческого возраста при абсолютных противопоказаниях к последнему.

    Существует ряд аргументов в пользу приме­нения лучевой терапии при РПМЖ:

    1. При ранних формах и небольших размерах образования высокие дозы дистанционной гам­ма-терапии (радикальная программа облучения с суммарной общей дозой до 70 Гр) могут приме­няться без значительного повреждения окружаю­щих тканей.
    2. Применение на 1-м этапе лечения лучевой терапии при прогрессировании по типу локального рецидива оставляет в резерве радикальное хи­рургическое вмешательство.
    3. С эмоциональных позиций данный способ терапии имеет несомненные преимущества перед радикальной мастэктомией.

    Перечисленные выше аргументы следует учитывать, если речь идет о местно-распространенной стадии заболевания.

    Для операбельных больных облучение зон регионарного метастазирования целесообразно проводить, когда морфологически подтверждено поражение более 4 регионарных лимфатических узлов. И, наконец, при использовании органосохраняющего варианта операции у больных с узло­вой формой РПМЖ адъювантное облучение ос­тавшейся части молочной железы обязательно.

    Химиотерапия. Задачами системного лекар­ственного лечения при РПМЖ, как и при типич­ных морфологических вариантах, являются:

    • профилактика метастатической болезни;
    • эффективное воздействие на опухоль в це­лях последующего использования локальных (хи­ургический, лучевой) вариантов лечения.

    Применение химиотерапии при ранних (ло­кализованных) формах РПМЖ целесообразно только у больных с неблагоприятными факторами прогноза (молодой возраст, отрицательные рецеп­торы, мультицентрический рост, высокие степень злокачественности и пролиферативный индекс). В остальных случаях данный способ лечения яв­ляется ненужной агрессией, нисколько не влияю­щей на продолжительность жизни больных.

    При поражении регионарных лимфатических узлов системная лекарственная терапия обязатель­на вне зависимости от прогностических факторов. Оптимальными следует считать антрациклинсодержащие режимы (CAF, AC); возможно примене­ние таксанов — самостоятельно либо в комбинации с антрациклинами (таксол, паклитаксел, АТ).

    При местно-распространенном РПМЖ химио­терапия может быть индукционной, но чаще при­меняется в адъювантных комбинациях. Среди ис­пользуемых режимов: CMFVP, CMFAV, FAC, AT и т.д. Химиотерапия, как правило, в той или иной мере сопровождается тошнотой и рвотой (до 80% случаев). Большинство пациентов ставят тошноту и рвоту на 1-е место по значимости среди всех по­бочных эффектов лечения. В мировой практике имеются результаты нескольких рандомизирован­ных исследований, посвященных сравнению эффе­ктивности китрила и других антиэметиков при раз­ных режимах введения препарата. Так, у больных РМЖ, получавших среднеэментогенную химиоте­рапию по схеме CAF, изучали в сравнении эффек­тивность двух антиэметиков — китрила и зофрана. Китрил в дозе 10 мкг/кг вызывает противорвотный эффект, сравнимый с таковым зофрана в дозе 32 мг. При использовании китрила в дозе 3 мг у больных РМЖ, получавших химиотерапию в послеопераци­онном периоде по схеме CAF, полный контроль рво­ты был достигнут в 74,4% случаев. Таким образом, китрил является высокоактивным препаратом при использовании среднеэментогенных цитостатиков.

    Гормонотерапия гормонально-зависимых опухолей является одной из наиболее важных и сложных проблем современной онкологии.

    Долгое время считалось, что РПМЖ не явля­ется гормоночувствительным новообразованием. В 1949 г. Е.В. Литвинова впервые предположила, что данная форма, как и типичные морфологиче­ские варианты РМЖ, при определенных условиях может отвечать на гормонотерапию. В последую­щем было доказано, что при условии содержания в опухоли рецепторов к эстрогенам и прогестеро­ну назначение антиэстрогенов способно увели­чить выживаемость больных. Сегодня такие препараты, как тамоксифен, зитазониум, нольвадекс и т.д., являются «золотым стандартом» гормонотерапии 1-й линии, в частно­сти при РПМЖ. Единственное условие их использования — наличие в опухоли рецепторов к стероид­ным гормонам (> 10 фмоль/мг белка). У молодых менструирующих больных подоб­ную терапию начинают после выключения функ­ции яичников (лекарственная, лучевая, эндохирургическая кастрация). У больных в менопаузе в этом нет нужды, и антиэстрогены дают сразу без воздействия на яичники.

    Приводим рекомендуемый алгоритм лечения больных РПМЖ в зависимости от степени распро­страненности опухолевого процесса (см. схемы 1, 2).

    Прогноз при РПМЖ. Риск умереть от РМЖ зависит, с одной стороны, от стадии болезни, с другой — от ее биологической агрессивности.

    Панель прогностических факторов не ста­тична — по мере изучения биологических особен­ностей опухолей появляются все новые критерии, вносящие свой вклад в расчет индивидуального течения болезни.

    Все известные на сегодняшний день факто­ры, влияющие на прогноз при типичных морфо­логических вариантах РМЖ, в той или иной сте­пени имеют значение и для РПМЖ.

    Приводим наиболее значимые из них:

    • клиническая стадия;
    • возраст;
    • число пораженных лимфатических узлов;
    • наличие неблагоприятных морфологиче­
    • ских критериев;
    • мультицентричность (особенно сочетание с
    • дольковым инфильтративным раком);
    • степень злокачественности;
    • гиперэкспрессия c-erb 2neu;
    • и-ДНК.

    Авторы : Е.М. Погодина, И.В. Высоцкая, И.А. Сосновских, А.Д. Зикиряходжаев РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
    PAGET'S CARCINOMA OF THE BREAST
    Ye.M. Pogodina, I. V. Vysotskaya, I.A. Sosnovskikh, A.D. Zikiryakhodzhayev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

    Материал взят из журнала «Маммология», №1, 2006


    РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

    1. Давыдов М.И., Аксель Е.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. - М., 2005. - 268 с.
    2. Копнин Б.П. // Практич. онкол. -2002. - Т.3, №4. - С. 229-235. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз) / Под ред. проф. В.П. Летягина. - М., 2000.- 393 с.
    3. Погодина Е.М. Дисс. канд. мед. наук.- М., 1994.
    4. Семиглазов В.В. Практич. онкол. — С-Петербург, 2004. - С.51-63. Сосновский И.А. Дисс. канд. мед. наук. - М., 2004.
    5. Hanna W., Alowami S., Malik A. //Breast J. - 2003. Nov-Dec; 9(6):485-90.
    6. Klorin J., Keren R. // Anal. Quant.Cytol. Histol. - 2003. - Vol. 25, №5. -P. 277-280.
    7. Kijima Y., Owaki T., Yoshinaka H.,ikou T. // Surg. Today. — 2003; 33 (8):606-608.
    8. Lundquist K., Kohler S., Rouse R.V. //Am. J. Surg. Pathol. - 1999; 23: 212-219.
    9. Bracko M., Us-Krasovec M., Cufer T., Lamovec S. // Anal. Quant. Cytol. Histol. - 2001. - Vol. 23, №1. - P.56-66.
    10. Ostrowski M., Pindur S., Laucirica R. et al. // Acta Cytol.- 2001.- Vol. 45, №6. - P.965-972.
    11. Mezi S., Scopinaro F., Marzullo A. et al. // Oncol Rep. - 1999; 6: 45-48.
    12. Sakorafas G. // Breast Cancer [Monograph] Athens: Lagos D Medical Publications. — 1999.
    13. Sato T., Chiba M., Kamiyama T., Miura T. // Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2000. - Vol. 22, №1. - P. 70-75.
    14. Schelfhout V., Coene E., Delaey B. et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000; 92: 622-628.
    15. Wong S., Rangan A., Bilous A., Boyages J., Gebski V., Benson E. // Pathology. — 1999. - Vol. 31, №2. - P. 90-94.