Листовидные опухоли и саркомы молочных желез:клиника, диагностика, лечение

Over 25 years' experience gained by the Cancer Research in treating phyllodes tumors and sarcomas of the breast was pooled to esti­mate the present-day capacities of diagnosis of these tumors and to optimize their therapy. An attempt was made to analyze the recep­tor status of neoplasms and to study the proliferative characteristics of the tumors by laser flow cytometry. The study failed to reveal significant diagnostic criteria for small (less than 5 cm) breast phyllodes and sarcomas. All surgical inter­ventions, most frequently sector resection of the breast, were performed in its benign and intermediate phyllodes tumors. Mastectomy was made in malignant phyllodes tumors and sarcomas of the breast. Analysis of the receptor status revealed that the tumor cell lev­els of estrogen and progesterone receptors affect the course of breast cancer.

Неэпителиальные и фиброэпителиальные опухоли молочных желез встречаются довольно редко (1,54%) и потому мало изучены. Все эти опухоли характеризуются как новообразования, имеющие двухкомпонентное строение с преобла­дающим развитием соединительнотканного ком­понента, который в саркомах является абсолют­ным, а в группе фиброэпителиальных опухолей сочетается с параллельным развитием эпители­альной ткани. Редкостью данных новообразова­ний, своеобразием клинического течения и поли­морфизмом морфологического строения объяс­няются ограниченная осведомленность о них вра­чей и разнородность их взглядов как на природу указанных процессов, так и на принципы лечеб­ных подходов.

Нами с целью оценки современных возмож­ностей диагностики и оптимизации лечебных под­ходов при листовидных опухо­лях и саркомах молочных желез обобщен более чем 2 5-летний опыт Онкологического центра по лечению этих опухолей; мы попытались также проанализи­ровать рецепторный статус но­вообразований и исследовать пролиферативные характери­стики опухолей методом ла­зерной проточной цитофлюорометрии.

За указанный период нами выявлено 168 (1,2%) пациенток с листовидными опухолями и 54 (0,34%) с саркомами молочных желез (одно из крупнейших на­блюдений в мировой практике). За год в Онкологическом центре получают комплексное лечение не более 10 пациенток с данной опухолевой пато­логией.

Клиническая картина не отличается специ­фичностью и варьирует от небольших опухолей с четкими контурами до новообразований, занима­ющих всю молочную железу (рис. 1). В последнем случае кожа багрово-синюшного цвета, истонче­на, с резко расширенными подкожными сосуда­ми. Нередко наблюдается изъязвление кожи, что, впрочем, не всегда указывает на злокачествен­ность процесса.

Рис. 1. Саркома молочной железы

Рис.2. Распределение больных в зависимости от гистологического типа опухоли

Выделяют 3 гистологических варианта листо­видных опухолей, различающихся соотношением стромального и эпителиального компонентов, чет­костью контуров опухоли, клеточностью, ядерным полиморфизмом, числом фигур митозов и наличи­ем гетерогенных элементов. Как видно из рис. 2, преобладает доброкачественный вариант опухоли. Наличие различных гистологических типов листовидных опухолей, определяющих особенности клинического течения, способствовало появлению многочисленных вариан­тов клинической терминологии для обозначения этих новообра­зований. Наиболее распростра­ненный термин — филлоидная цистосаркома — указывающий на агрессивное течение опухоли. Из гистологических вариантов сарком преобладают ангиосаркомы и злокачественные фиб­розные гистиоцитомы (49%). Эти новообразования выявля­ются практически в любом воз­расте (от 11 до 74 лет), однако пик заболеваемости приходится на 40—50 лет. Доброкачествен­ные листовидные опухоли нами достоверно чаще обнаружены в более молодом возрасте — 38 лет (рис. 3).

Рис.3. Распределение больных с различными гистологическими типами опухоли по возрасту (в %)

По мере нарастания злока­чественности процесса увеличи­ваются средние размеры новооб­разований: при доброкачествен­ной листовидной опухоли — 6,9 см, при промежуточном варианте — 11,6 см, при злокачественном ва­рианте и саркомах — 14,1 см. При анализе возможностей различных методов исследова­ния было обнаружено отсутствие достоверных диагностических критериев. Так, первичные заключения маммографического ис­следования совпали с гистологическим диагнозом лишь в 29% случаев при листовидных опухолях (n=147)и в 24% — при саркомах (n=39). Так назы­ваемая зона обеднения нами выявлена лишь в 21% случаев. Наибольшие трудности возникают при новообразованиях диаметром менее 5 см. Не уста­новлено рентгенологических критериев, позволя­ющих отличить злокачественный вариант листо­видных опухолей от саркомы молочных желез (рис. 4, 5).

Рис.4. Доброкачественная листовидная опухоль у больной Б., 39 лет. В правой молочной железе в нижненаружном квадранте определяется дольчатое узловое образование однородной структуры с четкими контурами, размером 6,5*5,0 см. Кожа, сосок и ареола не изменены.

Рис.5. Рентгенограмма правой молочной железы краниокаудальной проекции больной А., 20 лет. Нейрогенная саркома правой молочной железы. В верхнем квадранте определяется дольчатое узловое образование размером 7*6 см., контуры четкие, полоска просветление по периметру опухолевого узла.

Мы попытались выяснить возможности УЗИ молочных желез (21 больная с листовидными опу­холями и 3 — с саркомой). Малое число наблюде­ний пока не позволило выявить четкие диагности­ческие критерии, позволяющие различать гисто­логические варианты листовидных опухолей (рис. 6, 7). Единственный признак, обративший на себя внимание, — низкая скорость кровотока (2,4—6,4 см/сек), в том числе и пиковая.

Рис.6. Доброкачественная листовидная опухоль (больная К., 21 года). Гипоэкогенное образование с четкими ровными контурами, неоднородной структуры, щелевидные полости внутри образования.

Рис.7. Саркома молочной железы (больная М., 49 лет). Гипоэкогенное образование неоднородной структуры, с неровными нечеткими контурами, ободок инфильтрации.

Анализ возможностей цитологического ис­следования пунктатов опухолей показал, что пер­вичные заключения в 29% случаев при листовид­ных опухолях и в 29% при саркомах соответство­вали действительному диагнозу. Неудачи, на наш взгляд, обусловлены особенностями гистологиче­ского строения опухолей и полиморфизмом (со­четание эпителиального и стромального компо­нентов, наличие кистозных полостей). Анализ предоперационных диагнозов показал, что пос­ледний лишь в 42% случаев соответствовал гисто­логическому заключению. Таким образом, в боль­шинстве случаев диагноз неэпителиальной или фиброэпителиальной опухоли молочной железы явился диагнозом гистологическим. При анализе лечебных подходов при доб­рокачественных и промежуточных листовидных опухолях у 144 больных (табл. 1) видно, что бы­ли использованы все варианты хирургических вмешательств. Чаще выполнялась секторальная резекция молочных желез. Использование мастэктомии или радикальной резекции обу­словлено либо большими размерами опухолей, либо ошибками в диагностике. Увеличение объ­ема оперативного вмешательства достоверно приводит к уменьшению вероятности развития местного рецидива. Так, если после сектораль­ной резекции рецидив возник в 19,7% случаев, то после мастэктомии — в 4,8%. В целом рецидивирование отмечено в 19,4% случаев. Энукле­ация опухоли в 100% приводит к развитию мест­ного рецидива. Отдаленного метастазирования при указанных гистологических формах не от­мечено. При данных гистологических вариантах достаточным объемом мы считаем сектораль­ную резекцию; в случае тотального поражения молочной железы — мастэктомию.

Таблица 1. Лечение больных с доброкачественными и промежуточными вариантами листовидной опухоли

Течение злокачественных листовидных опу­холей (23 пациентки) обусловлено озлокачествле-нием стромального компонента (развитие сарко­мы на фоне листовидной опухоли). Анализ пока­зал, что структура оперативных вмешательств су­щественно отличалась от таковой при доброкаче­ственных опухолях. Различные варианты мастэк­томии составили 76% (при этом частота рециди­вов была более высокой — 26%). Рецидивирование после секторальной резекции отмечалось в 2 раза чаще, чем после мастэктомии (табл. 2). Метастазирование — гематогенное (легкие, кости, пе­чень). Метастазов в регионарные лимфатические узлы нами не отмечено. Достаточный объем опе­ративного вмешательства — мастэктомия. Необ­ходимости в выполнении лимфаденэктомии нет.

Таблица 2. Рецидивирование злокачественных листовидных опухолей в зависимости от вариантов лечения

Лечение метастазов оказалось безуспешным; 5-летняя выживаемость составила 58,5%. Адъювантное лечение приводило к недостоверному улучшению результатов. Самыми прогностически неблагоприятны­ми являются саркомы молочных желез (53 жен­щины и 1 мужчина). Большие размеры опухоле­вого узла, быстрый рост новообразования и угро­за в большинстве случаев его изъязвления предопределили необходимость хи­рургического лечения. Опера­тивное вмешательство в объеме секторальной резекции явно недостаточное — после него развитие рецидивов отмечено в 71% случаев, в то время как по­сле мастэктомии — в 22%. В то же время у 12 из 18 пациенток с рецидивом опухоль оказалась ангиосаркомой. Необходимый и достаточный объем опера­тивного вмешательства при саркомах молочных желез — мастэктомия. Необходимости в выполнении лимфаденэктомии нет (ни разу не выявлено метастазов в регионарные лим­фатические узлы). Отдаленное метастазирование отмечено в 41% случаев. Адъювантная те­рапия не способствует улучше­нию отдаленных результатов; при ее проведении отмечено некоторое ухудшение резуль­татов лечения, что, на наш взгляд, обусловлено более выраженной исходной распространенностью процесса (табл. 3).

Таблица 3. Особенности клинического течения сарком молочных желез в зависимости от вариантов первичного лечения

Послеоперационная лу­чевая терапия проводилась в 12 случаях, химиотерапия — в 9 (в том числе сочетание этих режимов — в 5), при которой использовались различные схемы: от монохимиотерапии ТИОТЭФ до применения пре­паратов платины и антрациклиновых антибиотиков. Лечение метастазов проб­лематично. Лучевая терапия проводилась в 11 случаях, хи­миотерапия — в 18, в том числе в 9 осуществлено комбиниро­ванное лечение. В 2 случаях лечение было успешным: ис­сечение солитарного метастаза в легких (липосаркома) и пол­ный эффект после 9 курсов хи­миотерапии при злокачествен­ной фиброгистиоцитоме (карминомицин, винкристин, ин­терферон); 5-летняя выживае­мость составила 37,8%. Данные о выживаемости больных с различными морфологическими вариантами опу­холи представлена на рис. 8.

Рис.8. Выживаемость пациентов (в %) при различных морфологических вариантах опухолей.

Мы не обладаем собствен­ным опытом применения гормо­нотерапии. Тамоксифен исполь­зовался как шаг отчаяния в 2 слу­чаях при неуклонном прогрессировании процесса. Рецепторный статус про­анализирован у 48 пациенток (30 больных листовидной опу­холью и 18 — саркомой). Уста­новлено, что по мере нараста­ния злокачественности про­цесса содержание рецепторов стероидных гормонов понижа­ется, в том числе эстрогенов (ЭР) — на уровне тенденции, а прогестеронов (ПР) — с достовер­ными различиями.

Сопоставление уровня рецепторов и течения заболевания при доброкачественных и промежу­точных листовидных опухолях показало обратно пропорциональную зависимость между ЭР и ПР (различия недостоверны), в то же время при злока­чественных первичных новообразованиях в случае развития местных рецидивов рецепторположи-тельных опухолей не отмечено. При саркомах молочных желез различий в содержании рецепторов в первичных опухолях и при местных рецидивах не выявлено, в то время как в случае развития отдаленных метастазов в первичной опухоли отмечен более высокий уро­вень как ЭР, так и ПР.

Другим, не менее важным критерием, характе­ризующим опухолевый процесс, служит пролиферативная активность опухоли, выявляемая проточной цитофлюорометрией. По мере нарастания злокаче­ственности процесса частота анеуплоидных опухо­лей (103 парафиновых блоков) увеличивается: при злокачественных листовидных опухолях анеуплоидия составляет 20%, при саркомах — более 92%. От­метим, что при благоприятном течении листовид­ных опухолей анеуплоидных образований не было. Анализ распределения клеток по фазам клеточ­ного цикла показал, что, помимо достоверных разли­чий в содержании клеток в разных фазах цикла, при каждом из гистологических вариантов листовидных опухолей имелись значимые различия между первич­ной и рецидивной опухолью. Индекс пролиферации при доброкачественных и промежуточных листовид­ных опухолях в случае развития рецидива был достоверно выше, чем в опухолях с благоприятным тече­нием, а при злокачественных листовидных опухолях соответствовал таковому при саркомах молочных же­лез. Развитие метастатического процесса при сарко­мах сопровождалось достоверно более высоким ин­дексом пролиферации в первичных опухолях.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно сделать следующие выводы:

1. Существующие методы исследований (рентгенологическое, УЗИ молочных желез, рутинное цитологическое исследование с окра­ской по Лейшману), не обладая достоверными критериями диагностики неэпителиальных и фиброэпителиальных опухолей молочных желез, не позволяют дифференцировать различные гистологические варианты этих новообразований.
2. Необходимый и достаточный объем оперативного вмешательства при доброкачественной и промежуточной формах листовидной опухоли — секторальная резекция; при тотальном поражении молочной железы, при злокачественном варианте листовидных опухолей и саркомах молочных желез — мастэктомия; оснований для выпол­ения лимфаденэктомии нет.
3. Адъювантная терапия при злокачественных листовидных опухолях и саркомах молочных желез не приводит к достоверному улучшению результатов лечения: безрецидивная 5-летняя выживаемость при злокачественных листовид­ных опухолях в случае проведения адъювантного лечения - 81,8 ± 16,4%, без него - 53,4±17,0% (p>0,05); при саркомах — соответственно 33,73±12,5 и 49,0±10,8% (p>0,05). Общая 5-лет­няя выживаемость при злокачественных листовидных опухолях составляет 58,5 ± 15,0%, присаркомах — 37,8±8,5%.
4. Различные морфологические варианты листовидных опухолей достоверно отличаются по пролиферативным характеристикам: индекс пролиферации при доброкачественных листовидных опухолях составляет 20,08±1,35%, при промежу­точных — 25,33±2,02%, при злокачественных — 31,23±2,71% (p<0,05). Индекс пролиферации при саркомах молочных желез соответствует таковому при злокачественных листовидных опухолях — 31,88±2,43%.
5. Высокая пролиферативная активность первичной опухоли при доброкачественных и промежуточных листовидных опухолях достовер­но (p<0,05) ассоциируется с развитием местного рецидива. Так, индекс пролиферации при развитии местных рецидивов достоверно превышал та­ковой при благоприятном течении заболевания (соответственно 26,78 ± 1,41 и 15,82±1,31%; 32,85±2,72 и 22,39±1,37%).
6. Метастатический процесс при саркомах молочных желез достоверно чаще (p<0,05) развивается в случае высоких значений индекса пролиферации первичной опухоли (34,46±2,77%), при отсутствии отдаленных метастазов — в 26,35±0,69%.
7. Морфологический вариант опухоли взаимосвязан со степенью анеуплоидии новообразования. При доброкачественных и промежуточных листовидных опухолях анеуплоидных новообразований не отмечено, в то время как при злокачественных ее вариантах и саркомах молочных желез анеуплоидия выявлена соответственно в 20 и 92,3% случаев (p<0,05).
8. По мере нарастания злокачественности новообразований (от доброкачественных листо­видных опухолей до сарком молочных желез) по­нижается уровень ПР (соответственно 44,46±8,75 и 9,05±2,57 фмоль/мг белка; p<0,05). Различия в уровне ЭР недостоверны.
9. Развитие рецидива при доброкачественном и промежуточном вариантах листовидных опухолей ассоциируется с более высоким уровнем ЭР по сравнению с таковым при благоприятном течении заболевания (соответственно 51,71±8,35 и 24,53±7,34 фмоль/мг; p>0,05); изменения ПР име­ют противоположную направленность, достигая максимальных значений в первичной опухоли при благоприятном течении заболевания (48,97±8,64 и 32,7±8,32 фмоль/мг белка; p>0,05).
10. При саркомах молочных желез уровень рецепторов стероидных гормонов в пер­вичной опухоли в случае развития метастатического процесса выше, чем при его отсутст­вии (ЭР — соответственно 24±14,92 и 10,02±3,56 фмоль/мг белка; ПР - 15,9±5,24 и 5,13 ± 1,81 фмоль/мг белка; p>0,05).

Автор: И.К. Воротников, В.Н. Богатырев, Г.П. Корженкова РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
PHYLLODES TUMORS AND SARCOMAS OF THE BREAST: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, TREATMENT
I.K. Vorotnikov, V.N. Bogatyrev, G.P. Korzhenkova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

Материал взят из журнала «Маммология», №1, 2006

ЛИТЕРАТУРА

1. Воротников И.К. Листовидные опухоли и саркомы молочных желез. Клиника, диагностика, лечение: Дисс... докт. мед. наук. - М., 2000.
2. Barwijuk-Machala M., Reszec J., Baltaziak M. et al. Proliferating activity in the epithelial and stromal component of fibroadenomas and phyllodes tumours of the breast // Rocz Akad Med Bialymst. - 2004;49 Suppl; 1:55-57.
3. Chen W.H., Cheng S.P., Tzen C.Y. et al. Surgical treatment of phyllodes tumors of the breast: retrospective review of 172 // J. Surg. Oncol. -2005;91(3):185-194.
4. Gherardi G., Rossi S., Perrone S., Scanni A. Angiosarcoma after breast-conserving therapy: fine-needle aspira­tion biopsy, immunocytochemistry, and clinicopathologic correlates // Cancer. —2005;105(3):145-151.
5. Opric D., Granic M., Pupic G. et al. Morphological characteristics of the phyllodes tumours of the breast // Med.Arh. - 2004; 58(4) :220-222.
6. Sperberg J.T., Clayton J.W. 3rd, Masters G.A. Primary osteosarcoma of the breast // Del. Med. J. - 2005;77(1):11-14.
7. Tan P.H., Jayabaskar T., Chuah K.L. et al. Phyllodes tumors of the breast: the role of pathologic parameters // Am. J. Clin. Pathol. - 2005;123(4):529-540.
8. Verfaillie G., Breucq C., Perdaens С et al. Chondrosarcoma of the breast //Breast J. - 2005;11(2):147-148.