Клинические исследования в области скрининга и профилактики рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему является самой актуальной онкологической про­блемой у женщин и занимает 1-е место в структу­ре онкологических заболеваний. Более того, за последние десять лет (1993—2003 гг.) заболева­емость РМЖ увеличилась на треть (М.И. Давы­дов, Е.М. Аксель, 2005).

По данным американской статистической базы NCI Surveillance, Epidemiology, and End Results, каждая восьмая женщина (12,6%) в тече­ние жизни заболеет РМЖ (SEER, 1996). Профилактика и скрининг злокачественных опухолей — наиболее эффективные способы борь­бы со злокачественными новообразованиями. Первичная профилактика может быть несом­ненным лидером в области снижения смертности от злокачественных новообразований, но эффек­тивные методы предотвращения злокачественных опухолей до сих пор не разработаны ни при одном онкологическом заболевании.

Скрининг также может играть существенную роль, но не всегда эффективен или не принимает­ся большинством населения как необходимый ме­тод сохранения здоровья. Но даже при эффектив­ном скрининге методы лечения раннего рака не могут считаться идеальными. Например, лечение тяжелой дисплазии эпителия шейки матки осуще­ствляется хирургическим путем. Рост уровня про­статического антигена означает появление рака предстательной железы и необходимость лучевой терапии, или оперативного вмешательства, или эндокринной терапии. Скрининговая маммо­графия диагностирует уже РМЖ и предполагает необходимость хирургического вмешательства. С одной стороны, скрининг действительно спаса­ет жизни людей и является необходимым методом борьбы со злокачественными опухолями; с другой, он очень несовершенен: общая эффектив­ность невысока, даже при регулярном обращении не исключается риск смерти от злокачественного новообразования. Кроме того, и профилактика, и скрининг не­редко сопровождаются побочными эффектами. Побочные эффекты профилактических меропри­ятий обусловлены нежелательным действием лекарственных препаратов, применяемых для про­филактики. Скрининг связан со стрессом и неред­ко сопровождается гипердиагностикой, что в свою очередь обусловливает необходимость ди­агностических оперативных вмешательств. Не умаляя достоинств и значения каждого из методов, нужно отметить, что наиболее перспек­тивной является профилактика. С точки зрения канцерогенеза возникновение рака не является событием одного дня. Его появлению предшест­вует каскад генетических мутаций. Именно эта цепочка событий, протекающих в течение опре­деленного времени, дает возможность вмешаться в процесс возникновения злокачественной опу­холи на стадии предрака, той стадии, которая имеет нулевые шансы смертельного риска метастазирования. При РМЖ основным методом, применяемым для ранней диагностики и снижения смертности, остается скрининг. Выявление раннего РМЖ, в том числе рака in situ, существенно улучшает ре­зультаты лечения пациенток и уменьшает объем и стоимость их лечения, но лишь умеренно влия­ет на смертность. Экономический результат скри­нинга РМЖ существенно меньше социального.

Таким образом, несмотря на далекие от со­вершенства подходы, и профилактика и скрининг являются самыми эффективными и необходимы­ми методами: именно при ранних стадиях рака до­стигаются лучшие результаты лечения.

Текущие скрининговые исследования при РМЖ

В последнее время направление скрининго-вых исследований претерпело существенные из­менения: ранние скрининговые исследования бы­ли направлены на массовое выполнение стандарт­ной маммографии без учета дополнительных фак­торов риска. Настоящие исследования направле­ны на повышение чувствительности маммографии или выполнение маммографии в группах риска.Применение скрининговой стереоскопиче­ской цифровой маммографии проводится в Уни­верситете Emory. В течение трех лет планируется сравнение чувствительности и специфичности стереотаксической и стандартной маммографии при помощи независимого анализа маммограмм двух видов, полученных у каждой пациентки. Ме­тодика стереотаксической маммографии заключа­ется в выполнении двух рентгеновских исследова­ний под углом в 10° при фиксированном положе­нии молочной железы. Для стереоанализа исполь­зуются специально разработанные стереомониторы и поляризующие очки, что позволяет врачу-рентгенологу видеть внутреннюю структуру мо­лочной железы «в глубину». Исследователи наде­ются, что получаемое трехмерное изображение позволит видеть небольшие опухолевые очаги, которые обычно маскируются суммационной те­нью при стандартной маммографии. И наоборот, очаги, подозрительные в отношении рака за счет суммационной тени, удастся рассредоточить при появлении третьего измерения.

В Национальной Тайваньской университет­ской больнице проходит исследование по приме­нению компьютерной оценки маммограмм. Такие программы для обработки данных разрабатывают­ся в разных странах. Например, Ikeda и соавт. по­казали преимущество такой оценки при ретроспе­ктивном пересмотре «нормальных» маммограмм у женщин, заболевших раком после проведения скрининговой маммографии. Компьютерная об­работка позволила выявить 40% подозрительных участков, не вызывавших ранее подозрения. В другом исследовании было продемонстрирова­но, что компьютерная обработка позволяет более точно выявлять небольшие опухолевые образова­ния в молочной железе. В частности, чувствитель­ность при опухоли размером менее 5 мм состави­ла 92%, при опухоли размером 11 — 15мм — 94%. Более высокая чувствительность маммографии отмечена при диагностике микрокальцинатов, чем опухолей: 98% для микрокальцинатов, 84% для опухолей, 92% для опухолей с микрокальцинатами. В то же время коэффициент ложноположительных меток при компьютерной обработке составляет 1,3. Особенность данной программы заключается в ее применении для оценки послед­него формата маммографии (full-field — FFDM).

В больнице принцессы Маргарет в Торонто изучается применение трансиллюминационной спектроскопии молочной железы для наблюдения за плотностью молочной железы. Маммографиче­ская плотность является известным фактором ри­ска возникновения РМЖ. В трансиллюминацион­ной спектроскопии используется обычный свет. Исследование позволяет выделить группу повы­шенного риска возникновения рака с точки зре­ния плотности молочной железы. Маммографическая плотность обладает так­же и другим нежелательным эффектом: ухудшает чувствительность маммографии. Отмена гормо-нозаместительной терапии перед выполнением маммографии может увеличить ее чувствитель­ность. В Сиэтле, штат Вашингтон, проводится ис­следование влияния временной отмены гормоно-заместительной терапии. Авторы исследования надеются на уменьшение маммографической плотности и, соответственно, более точную мам­мографическую диагностику.

Эффективность скрининговых программ для выявления РМЖ с точки зрения снижения смерт­ности от этого заболевания остается предметом дискуссии. Проведенный недавно метаанализ 8 ран­домизированных исследований и 154 публикаций показал, что маммография приводит к снижению смертности на 16% у женщин в возрасте 40—45 лет после наблюдения в течение 14 лет, что в абсолют­ных значениях составляет менее 1 случая на 1000. В возрастной группе младше 40 лет скрининг пре­дотвращает 1 смертный случай от РМЖ у 1224 женщин, подвергшихся скринингу. В группе стар­ше 50 лет предотвращается 1 смертный случай у 1792 скринированных женщин (Humphrey и со­авт., 2002). Таким образом, маммографический скрининг лишь умеренно снижает смертность. Одновременно отмечается значительное число ложноположительных результатов маммографии, что приводило к неоправданным биопсиям мо­лочной железы, повышению стоимости обследо­вания и стрессу для женщин. Исследователи орга­низации U.S. Preventive Services Task Force (USP-STF, 2002) пришли к заключению, что даже в са­мых крупных и тщательно выполненных скри­нинговых исследованиях большинство случаев смерти от РМЖ предотвратить не удалось, что, в частности, определяет необходимость иденти­фикации факторов риска. Поиску группы риска посвящено исследова­ние Канзасского медицинского центра на основа­нии изучения уровня эстрогенов, пролактина, глюкокортикоидов и инсулина в секрете при сос­ковой аспирации. Ранее показано, что наличие обильного секрета умеренно увеличивает риск возникновения РМЖ. При этом концентрация эс­трогенов в сосковом секрете была существенно выше, чем в сыворотке крови. Дальнейшее де­тальное изучение, возможно, позволит более точ­но выделить группу риска.

Два текущих скрининговых исследования на­правлены на цитологические, генетические и протеономические исследования клеточного материала, полученного при протоковом лаваже или сосковой аспирации с одновременным при­менением протоковой эндоскопии для характери­стики патологических изменений. Исследования проводятся у женщин с высоким риском возник­новения РМЖ и предполагают наблюдение за об­наруженными изменениями в течение 10 лет.

Отдельной проблемой является обоснован­ный скрининг у пациенток с мутациями генов BRCA1/2. Эти женщины составляют группу наи­более высокого риска заболевания. Целью науч­ных изысканий является поиск методов диагно­стики, позволяющих наиболее точно оценивать текущий риск рака. Этому могут способствовать как применение новых методов диагностики (маг­нитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии), так и морфологические, генетиче­ские методы.

Текущие профилактические исследования при РМЖ

Принципиально важно отметить, что скрининг не является методом профилактики РМЖ. Для сни­жения заболеваемости и смертности необходим контроль на этапе предраковых изменений, что яв­ляется наиболее перспективным направлением. Несмотря на очевидную необходимость про­филактических исследований, усилия врачей в этом направлении остаются весьма скромными. В течение последних двух десятилетий про­ведены исследования по применению тамоксифена в качестве адъювантной терапии, продемонст­рировавшие снижение смертности и частоты ре­цидивов у больных с метастазами и без метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Важным открытием проведенных исследова­ний адъювантной терапии было уменьшение час­тоты возникновения рака в контралатеральной мо­лочной железе, что дало импульс к изучению роли антиэстрогенов в профилактике РМЖ. Впечатляю­щие результаты применения тамоксифена были получены в исследовании NSABP — Prevention I study (Fisher и соавт., 1998), в том числе по умень­шению риска при предраковых изменениях (при атипической гиперплазии на 86%). В исследовании АТАС с использованием анастрозола (Baum, 2001; АТАС Study 2004) частота контралатерального РМЖ снизилась на 58%. Проведенные исследова­ния побудили многих ученых к изучению влияния антиароматазных препаратов на предраковые со­стояния. Исследование по применению фемары после пяти лет приема тамоксифена также под­твердило эффективность ингибиторов ароматазы в предотвращении рака контралатеральной молоч­ной железы. Несмотря на не вызывающие сомнений ре­зультаты, сегодняшняя ситуация в области иссле­дований по профилактике РМЖ требует значи­тельного улучшения. В частности, по данным На­ционального института здоровья США, только 5% исследований при РМЖ посвящены профилакти­ке. В качестве критериев эффективности исполь­зуются суррогатные маркеры (маммографическая плотность, уровень эстрогенов) или проводятся эпидемиологические исследования.

Большая часть (всего 4) исследований посвя­щена химиопрофилактике ингибиторами арома­тазы (летрозол, анастрозол, экземестан).

Плацебоконтролируемое эпидемиологиче­ское исследование посвящено роли экземестана в профилактике РМЖ у женщин с высоким рис­ком заболевания. Для оценки эффективности экземестана в другом исследовании выбрана маммографическая плотность. Единственное исследование изучает безопасность летрозола по сравнению с плацебо при повышенном уровне эстрадиола в плазме крови. Анастрозол также изучается в единственном эпидемиологическом исследовании у женщин с высоким риском забо­левания.

Тамоксифен остается единственным препа­ратом с доказанной эффективностью, который может применяться у пациенток с сохраненным менструальным циклом. Проводимое исследова­ние по изучению маркеров пролиферации и апоп-тоза позволит сравнить эффективность в лечеб­ной и контрольной группах.

Гозерелин (в сочетании с ралоксифеном) и деслорелин изучаются у женщин в пременопау-зе с высоким риском возникновения РМЖ. Неко­торые новые препараты — симвастатин, бексаро-тен, флювастатин, генистейн, сулиндак — иссле­дуются у женщин с высоким риском с точки зре­ния влияния на некоторые биомаркеры. Соевый белок, содержащий изофлавоны, также остается в зоне интереса онкологов. Изоф­лавоны обладают слабым эстрогеноподобным действием. Низкая заболеваемость РМЖ в стра­нах Азии, возможно, связана с высоким содержа­нием в пище соевого белка. Исследования про­водятся у здоровых женщин в пременопаузе. Критерием оценки выбрана маммографическая плотность.

ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН проводит собственные исследования по профилактике РМЖ. Одно из исследований посвящено предот­вращению рака у пациенток с высоким риском развития РМЖ.

Критерии включения в программу (по междуна­родным критериям любой фактор соответствует вы­сокому риску заболевания)

Для женщин, никогда не болевших РМЖ:

• (постменопауза);
• семейный анамнез РМЖ с одним и более родственниками первой степени родства или двумя и более родственниками второй степени родства;
• гиперплазия (дисплазия) эпителия молоч­ной железы при биопсии;
• семейный анамнез носительства BRCA-1 и BRCA-2;
• маммографическая плотность в менопаузе 25% и более;
• риск по шкале Гейла более 1,7.

Для женщин, имеющих РМЖ в анамнезе:

• (постменопауза);
• инфильтративный РМЖ в анамнезе (про­филактика контралатерального РМЖ при условии достаточной уверенности излечения пациентки, а именно: 5 лет после операции, не более 3 пора­женных лимфатических узлов, размер опухоли не более 3 см);
• протоковый или дольковый рак in situ (ис­ключая комедо) после окончания хирургического лечения и лучевой терапии (могут начать профилактическое лечение сразу после окончания противоопухолевого лечения).

Первой отличительной чертой проводимой программы является индивидуализация риска развития рака для каждой женщины. Это позволя­ет назначать профилактическое лечение только тем пациенткам, которые действительно в нем ну­ждаются. Вторая особенность — контроль эффек­тивности профилактического лечения непосред­ственно во время его проведения. Третья — применение ингибитора ароматазы III поколения, имеющего очевидные преимущества по сравне­нию с тамоксифеном. Данное исследование про­водится только у больных в постменопаузе. Диаг­ностика и лечение в рамках программы проводят­ся бесплатно (в том числе пациентки бесплатно обеспечиваются летрозолом).

Мы приглашаем всех врачей Москвы, Мос­ковской области и близлежащих областей, участ­вующих в скрининге, наблюдении и лечении больных РМЖ, принять активное участие в дан­ной программе.

Хотелось бы еще раз отметить, что все жен­щины с высоким риском заболевания в постмено­паузе (1 год и более) получат бесплатное обследо­вание и, при обнаружении предраковых измене­ний, бесплатное лечение дорогостоящими препа­ратами. В результате проведенного лечения пред­раковые изменения должны быть вылечены или уменьшится степень их выраженности.

Автор статьи является руководителем опи­санной выше программы.

Информация о проводимых клинических ис­следованиях получена с сайта ClinicalTrials.gov.

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №2 ' 2006

А.А. Мещеряков ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН