Роль лучевой терапии в программе комплексного лечения больных раком молочной железы

В последнее время отмечается тенденция к возрастанию значения ионизирующих излучений в лечении больных раком молочных желез (РМЖ). Это обусловлено широким распространением более щадящих оперативных вмешательств в виде радикальных резекций при ранних стадиях РМЖ, а также разработкой широкого спектра методик об­лучения вплоть до радикальных программ.

Роль лучевой терапии в органосохраняющей комплексной программе лечения больных с ранними стадиями РМЖ

В последние годы при I—II стадиях РМЖ все большее распространение получают органосохра-няющие операции — более предпочтительные с точки зрения косметических, психологических и социальных аспектов. Экономные хирургиче­ские вмешательства в сочетании с лучевой тера­пией (ЛТ), по мнению многих авторов, не уступают по эффективности операциям более значитель­ного объема.

Rissanen сравнил результаты лечения 1003 больных РМЖ со стадиями Т1-2N0М0, перенес­ших радикальную резекцию и мастэктомию. Всем больным проводилась послеоперационная ЛТ. Показатели общей 5- и 10-летней выживаемости после органосохраняющих операций с адъювантной ЛТ не уступали таковым после мастэктомии с послеоперационным облучением — соответст­венно 79 и 71% по сравнению с 82 и 71,5%.

Проведенное М. Voordeckers и соавт. рет­роспективное исследование также показало высо­кую эффективность органосохраняющих опера­ций с последующим послеоперационным облуче­нием (табл. 1).

Таблица 1. Общая выживаемость больных РМЖ после комбинированного лечения

В большом мультицентровом исследовании, в которое было включено 58 169 больных РМЖ в стадиях Т1-2N0M0, сравнивали эффективность радикальной резекции + адъювантной ЛТ и радикальной мастэктомии. Показатели 5- и 10-летней общей вы­живаемости больных в стадии T1N0M0 после органосохраняющих операций составили 93,9 и 84,9%, после радикальной мастэктомии — соответственно 89,3 и 73,8%.При РМЖ в стадии N2N0M0 эти же по­казатели были равны 87,3 и 76,7% после органосохраняющих операций и 81,1 и 63,5% — после ради­кальной мастэктомии. Результаты проведенного ис­следования показали, что применение более агрес­сивных хирургических вмешательств у больных ранним РМЖ не увеличивает эффективность лечения по сравнению с органосохраняющими операциями. ЛТ после органосохраняющих операций явля­ется важным компонентом в комплексном лечении РМЖ и позволяет снизить частоту местных реци­дивов с 26—30,8 до 4,5—7,6%, а также добиться высоких показателей общей 5-летней выживаемо­сти (87—92%) при хорошей социальной реабилита­ции и высоком косметическом эффекте.Минимальная доза, подводимая к молочной железе, по мнению большинства радиологов, должна соответствовать 50 Гр (РОД = 1,8—2,0 Гр 5 раз в неделю). Некоторые исследователи счита­ют возможным снижение СОД до 46,8 Гр (РОД = 1,8 Гр 5 раз в неделю), если больным планируется адъювантная химиотерапия либо локальное облу­чение ложа первичной опухоли.

Вопрос о послеоперационном увеличении очаговой дозы на ложе опухоли (буст = 10—20 Гр) после традиционных 50 Гр остается спорным. Лионское исследование не показало разницы в частоте рецидивов у больных, получивших (4,5%) и не получивших (3,6%) локальное облучение ложа опухоли. При гистологическом исследовании операционного материала у всех больных отсутствовали опухолевые клетки по краю резекции. В то же время локальное облучение ложа опухоли снижает частоту рецидивов с 17 до 11%.По мнению большинства авторов, показания к локальному облучению ложа опухоли и повышению очаговых доз должны основываться на результатах морфологического исследования. Так, целесообразно локальное облучение ложа первичной опу­холи при наличии раковых клеток в тканях по краю резекции опухоли или при локализации опухоли ме­нее чем в 2 мм от края резекции. Kantorowitz и соавт. сообщили об увеличении частоты рецидивов с 3 до 12,6% при наличии опухолевых клеток в тканях по краю резекции. В указанной ситуации риск ре­цидивов возрастает у женщин моложе 40 лет с выяв­ленным при гистологическом исследовании мас­сивным внутрипротоковым компонентом.Большинство авторов сообщают, что локаль­ные рецидивы после органосохраняющих опера­ций на молочной железе выявляются в 65—80 % случаев вокруг первичной опухоли, что подтвер­ждает положение о необходимости локального об­лучения ложа опухоли.

Многие радиологи предпочитают проводить локальное облучение опухоли электронным пуч­ком энергией 12—16 МэВ или с использованием имплантатов 192Ir, что обеспечивает высокие 5-летние показатели общей выживаемости (90,2%), низкую частоту поздних постлучевых по­вреждений неизмененных тканей и прекрасный косметический эффект.

Остается нерешенным вопрос о целесообраз­ности облучения регионарных зон после радикаль­ной резекции молочной железы — удаление сектора молочной железы в одном блоке с лимфатически­ми узлами (ЛУ) подключично-подмышечно-под-лопаточной зоны. Одни исследователи считают, что нет необходимости в облучении регионарных ЛУ после адекватно выполненной лимфодиссекции в случае отсутствия метастазов в подмышеч­ные ЛУ(N0). Это заключение основано на резуль­татах рандомизированного исследования, в кото­ром сравнивали результаты лечения после ради­кальных резекций с последующим облучением подмышечных ЛУ (88 больных) и без их облучения (91 больная). Статистически достоверной разницы в показателях общей выживаемости между 2 груп­пами больных не выявлено. По мнению других ав­торов, облучение подмышечных ЛУ способствует снижению частоты рецидивов с 12 до 9%.

Многочисленные клинические исследования позволяют утверждать, что облучение регионарных зон метастазирования целесообразно выполнять при наличии метастазов в 4 и более подмышечных ЛУ. Это утверждение основывается на том, что рецидивы в надключичные ЛУ у больных с интактными подмышечными ЛУ или при наличии мета­стазов в 1—3 подмышечных ЛУ отмечались только у 0,5 % больных, причем их частота не зависела от проведенного облучения регионарных зон.Некоторые исследователи считают, что облу­чение регионарных зон необходимо всем паци­енткам в пременопаузе с высоким риском реци-дивирования (метастазы в 4 и более подмышечных ЛУ, размер подмышечных ЛУ более 2,5 см, наличие экстракапсулярной инвазии опухоли).ЛТ на область внутренних грудных ЛУ, по мнению большинства исследователей, рекомен­дуется выполнять при локализации опухоли в ме­диальных и внутренних квадрантах молочной железы, а также при метастазах в 4 и более подмы­шечных ЛУ. Однако другие авторы не реко­мендуют проводить облучение парастернальной области, что связано с высоким риском постлуче­вых повреждений, а преимущества в выживаемо­сти у этих пациенток нет.

Таким образом, ЛТ после органосохраняю­щих операций у больных РМЖ I—II стадии является необходимым компонентом лечения. Дополнитель­ное локальное облучение ложа первичной опухоли (буст) целесообразно проводить при наличии опухо­левых клеток по краю резекции, при локализации опухоли менее чем в 2 мм от края резекции, при морфологически неблагоприятных факторах про­гноза. Облучение зон регионарного метастазирова­ния рационально выполнять женщинам, входящим в группу высокого риска рецидивирования.

Лучевая терапия в комплексной программе лечения больных с местно-распространенным РМЖ

Если при I и II стадиях РМЖ хирургический этап лечения является инициативным, то при ме-стно-распространенном (МР) процессе, характе­ризующемся своеобразным клиническим течением, на определенных этапах заболевания совместно используются все существующие методы лечения — хирургический, лучевой, гормональный и химиотерапевтический. При этом вопрос о со­четании и последовательности их применения продолжает обсуждаться.ЛТ играет важную роль в лечении МР РМЖ и может проводиться в пред- и(или) послеопера­ционном периоде, а также в сочетании с другими видами терапии.Предоперационное облучение преследует несколько целей: уменьшить объем опухоли и пе­ревести ее в операбельную форму, уничтожить пролиферирующие клетки опухоли и снизить вероятность диссеминации раковых элементов во время операции.Преимущества предоперационной терапии при МР РМЖ подчеркивают многие авторы С. Jacquillat и соавт. сообщили о 100 % полной ре­грессии опухоли у 98 больных МР РМЖ после неоадъювантной химиотерапии, дистанционной ЛТ (23 Гр — 4 фракции) и внутритканевой радио терапии (22—30 Гр).Предоперационное облучение предпочтительнее проводить в ускоренном режиме фракционирования с использованием крупных фракций -4—5 Гр до СОД 24—30 Гр (40—42 Гр по изоэффекту) на молочную железу и зоны регионарного метастазирования. Данная методика выявила ряд преимуществ перед ЛТ в стандартном режиме фракционирования, в частности, сокращение длительности предоперационного периода, сни­жение частоты послеоперационных осложнений, а также улучшение отдаленных результатов лечения.С целью улучшения локально-регионарного контроля и общей выживаемости больных РМЖ в последнее время большое внимание уделяется радиомодифицирующим агентам, избирательно усиливающим действие ионизирующих излуче­ний на опухоль.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в качестве высокоэффективного радиомодификатора исполь­зована терморадиотерапия, которая была проведе­на 67 больным с МР РМЖ. Для локального нагре­ва опухоли использовали аппараты микроволново­го диапазона — «ЯХТА-3» и «ЯХТА-4» с частотой электромагнитных колебаний соответственно 915 и 460 МГц. Локальную СВЧ-гипертермию осуществляли после подведения к опухоли 10 Гр 2 раза в неделю через 3 ч после облучения, температура в опухоли поддерживалась на уровне 41—45° С.Применение радиотерапии достоверно увеличива­ло частоту полной и частичной регрессии опухоли, что позволило выполнить радикальную мастэктомию у 44,8% больных (после ЛТ — у 34,7%). Ис­пользование терморадиотерапии способствовало достоверному увеличению 5- и 8-летней общей вы­живаемости соответственно до 59+7,1 и 44+6,1% по сравнению с показателем при применении толь­ко ЛТ (44+6,1 и 29,1±6,5%). 5- и 8-летняя безреци­дивная выживаемость у больных, получивших тер­морадиотерапию, была также достоверно выше, чем после ЛТ (соответственно 56±7,4 и 45,4±8,1% по сравнению с 38,6+6,1 и 28,7+6,5%).Проведение послеоперационной ЛТ реко­мендовано при неблагоприятных прогностиче­ских факторах: при диаметре первичной опухоли > 5 см, опухолевой инвазии кожи, фасции и мышц, медиальной и центральной локализации опухоли, метастазах в 4 и более подмышечных ЛУ, при неблагоприятных морфологических и цито-фотометрических факторах, рецепторно-отрицательных опухолях, гиперэкспрессии онкогенов С-myc, С-erb В (НЕR2/neo) и др.Задача адъювантной терапии заключается в воздействии на оставшиеся неудаленными при операции опухолевые клетки, эррадикации или подавлении микрометастазов. Проведение ЛТ, по мнению большинства радиологов, после ради­кальной мастэктомии у больных МР РМЖ спо­собствует снижению частоты локорегионарных рецидивов (табл.2).

Таблица 2. Частота локально-регионарных рецидивов после хирургического и комбинированного лечения больных МР РМЖ

Применение адъювантной ЛТ в комбинации с химиотерапией, по данным рандомизированных исследований, снижает частоту локально-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов по сравнению с показателями после одной химиоте­рапии или облучения. Интересные данные приводят J. Spangenberg и соавт., сравнившие результаты лечения 131 пациентки с первично резектабельным РМЖ III стадии. Больным 1-й группы в послеоперацион­ном периоде проводили ЛТ и химиотерапию, 2-й — только химиотерапию. При сравнении выявлено преимущество адъювантной химиолучевой тера­пии: показатели 5-летней безрецидивной выжива­емости у больных 1-й и 2-й группы составили соответственно 40 и 27%. Целесообразность применения адъювантной химиолучевой терапии после радикальной мастэк­томии МР РМЖ подтвердило также рандомизиро­ванное исследование А. Papaioannou и соавт., в ко­тором сравнивали результаты лечения в 2 группах больных. В 1-й группе проводилась адъювантная химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, метотрексат и 5-фторурацил), во 2-й — ЛТ с последующей химиотерапией по той же схеме. Химиолучевое воздействие обеспечило наиболь­шую продолжительность жизни больных МР РМЖ. Безрецидивная выживаемость в 1-й и 2-й группе составила соответственно 73 и 79%.

Другие авторы сравнивали результа­ты лечения больных МР РМЖ в 3 группах: в 1-й проводили только послеоперационную ЛТ, во 2-й — адъювантную химиотерапию, в 3-й сочетали оба метода лечения. Наибольшая частота рецидивов отмечена в группе с химиотерапией (58%). У па­циенток с послеоперационным облучением реци­дивы отмечены в 20% случаев, а после сочетанной химиолучевой терапии — только в 8%. По заданию ЕСОС осуществлено большое кооперированное исследование по изучению эф­фективности адъювантной терапии, которое так­же показало, что химиолучевое лечение дает луч­ший локально-регионарный контроль, чем только химиотерапия. Показано, что при опухоли диа­метром более 5 см и метастазах в 4 и более подмы­шечных ЛУ после проведения только адъювантной химиотерапии остается высоким риск локорегионарных рецидивов.

Таким образом, высокий риск возникнове­ния рецидивов и отдаленных метастазов у боль­ных МР РМЖ после радикальных операций дик­тует необходимость адъювантной сочетанной терапии, включающей ЛТ, химиотерапию и при показаниях гормональное лечение.

Лучевая терапия в программе консервативного лечения больных РМЖ

Все чаще появляются сообщения о ЛТ как са­мостоятельном методе лечения. Показаниями к ней в этом случае являются отказ больной от хирурги­ческого вмешательства или наличие противопо­казаний к операции (тяжелые сопутствующие за­болевания, распространенность процесса).

В настоящее время возросшие технические возможности лучевого метода позволяют подвес­ти к опухоли достаточно высокие дозы излучения и обеспечить высокий локальный контроль. Вели­чина дозы является важным фактором в достиже­нии оптимального лечебного результата. Подведе­ние к опухоли от 75 до 90 Гр повышает локальный опухолевый контроль с 70 до 100 % без существен­ного увеличения риска поздних постлучевых по­вреждений со стороны неизмененных тканей. По мнению многих авторов, высокий риск возникновения отдаленных метастазов диктует не­обходимость проведения системной химиотерапии после окончания ЛТ. В проспективных исследова­ниях показано увеличение безрецидивной выживае­мости больных РМЖ после химиолучевого лечения по сравнению с таковой только после ЛТ. В то же время специалисты Института рака Нидерландов, основываясь на результатах рандомизированного исследования, не выявили улучшения 5-летней без­рецидивной выживаемости (37%) у больных, полу­чивших адъювантную ЛТ или химиолучевую тера­пию (схемы СМF или АV). Это нашло подтвержде­ние и в другом рандомизированном исследовании, где не получено доказательств более высокой эффе­ктивности комбинации ЛТ и химиотерапии по срав­нению только с лучевым воздействием.

Во многих исследованиях продемонстриро­ваны преимущества крупнофракционированного облучения у больных пожилого и старческого воз­раста. М. Maher и соавт. провели Л Т в режиме гипофракционирования 70 женщинам, средний воз­раст которых составил 81 год (от 64 лет до 91 года). Облучение проводилось крупными фракциями по 6,5 Гр 1 раз в неделю до суммарной дозы 45,5 Гр, 5 фракций на всю молочную железу и 2 фракции — на ложе опухоли и на зоны регионарного метастазирования до СОД 27,5—30 Гр. В дальнейшем боль­ные принимали тамоксифен в дозе 20 мг ежеднев­но. Получены следующие результаты: 3-летняя об­щая и безрецидивная выживаемость составила соответственно 80 и 72%, локально-регионарный опухолевый контроль — 86%. Постлучевые повре­ждения неизмененных тканей (умеренно выра­женный фиброз) отмечены у 39% пациентов. А. Rostom и соавт. и В. Fowble и соавт. также выявили преимущество крупнофракционной ЛТ у пожилыхженщин, позволяющей добиться высо­ких результатов локально-регионарного контроля (90%) при небольшом количестве постлучевых повреждений (22%).

D. Wazer и соавт. привели результаты ЛТ в самостоятельном варианте у 73 женщин в воз­расте 65 лет и старше (средний возраст 74 года) при РМЖ I или II стадии. Использовался класси­ческий режим фракционирования: РОД — 1,8— 2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД — 50 Гр на молочную железу и регионарные зоны с последующим бус-том 20 Гр на ложе опухоли. Всем больным прово­дилась адъювантная эндокринная терапия тамок-сифеном 20 мг/сут на протяжении 5 лет. Получе­ны высокие результаты лечения: 8-летний локальный контроль составил 92,5 %.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН разрабо­тана методика ЛТ, проводимая больным МР РМЖ, с расщеплением курса лечения на 3 этапа. Облучение молочной железы выполняли в стан­дартном режиме фракционирования: РОД — 2 Гр до СОД — 60 Гр . На 3-м этапе проводили локаль­ное облучение остаточной первичной опухоли электронным пучком до СОД 90 Гр. На зоны реги­онарного метастазирования подводили дозы 50 Гр с последующим локальным облучением остаточных регионарных ЛУ до СОД 60—64 Гр. Использование данной методики в самостоятельном варианте и в комбинации с цитостатиками позволило получить удовлетворительные показатели 5-летней общей вы­живаемости: соответственно 32,7 и 44,5%.

Одной из новых прогрессивных технологий ЛТ при РМЖ является использование тяжелых за­ряженных частиц, в частности протонов. При этом по сравнению с традиционным облучением отмече­ны практически полное отсутствие лучевых ослож­нений; возможность повышения частоты локаль­ного контроля опухоли за счет увеличения очаго­вой дозы; возможность облучать образования, рас­положенные вплотную к критическим органам; отчетливое увеличение длительности жизни при улучшении ее качества. Уникальное распределение дозы, конформность облучения мишени, миними­зация дозы на здоровые ткани позволяют воспроиз­водить все лучевые методики, осуществляемые при использовании линейных ускорителей электронов, сохраняя при этом преимущества и дополнитель­ные возможности протонного излучения.

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН при органосохраняющем лечении узлового РМЖ ис­пользовали протонное облучение как альтерната ву хирургическому вмешательству с-целью сохра­нения органа, а также у женщин, отказывающих­ся от операции или имеющих противопоказания к ней. У 125 пациенток был РМЖ в стадии Т1-3N0-3M0, у 37 — в стадии T1-3N0-3M1 (метастазы в кости) и у 21 — в стадии T1-2N0M0 Метод представляет собой сочетание фотонного и протонного облучения молочной же­лезы, первичной опухоли, регионарных зон и облу­чения гипофиза узкими пучками протонов. У 21 больной со стадиями N1-2N0M0 прово­дилось локальное облучение первичной опухоли протонным пучком энергией 130 МэВ с останов­кой в мишени на заданной глубине, использова­нием пика Брега, 1—3 полями; РОД — 5—7 Гр до СОД 80—90 Гр по изоэффекту. У 125 пациенток со стадиями T1-3N0-3M0 на 1-м этапе выполняли облучение молочной же­лезы и регионарных зон фотонами до СОД 50 ИзоГр с дальнейшим локальным облучением первичной опухоли и ЛУ протонным пучком РОД 5—7 Гр, 3 фракциями в неделю до СОД ПО— 120 ИзоГр. Облучение гипофиза осуществляли протонным пучком энергией 200 МэВ, чаще всего с 25 полей с входом в левой височной области многопольно-конвергентным методом, «напро­лет», 1—2 фракциями до СОД 100—130 ИзоГр. У 37 больных со стадиями T1-3N0-3M1 с метастазами в кости проведены зональное облу­чение костей скелета, фотонно-протонное облу­чение молочной железы и регионарных зон и протонное облучение гипофиза. Больные без отдаленных метастазов к началу лечения прослежены в сроки от 5 до 17 лет (90% живы), с метастазами в кости — от 4 до 11 лет (78% живы). Показано преимущество радикальной протонной ЛТ РМЖ по сравнению с традицион­ным облучением по критериям локального конт­роля, длительности ремиссии и 5-летней выжива­емости (при T1-2N0M098,1%, при T1-3N0-3M0-1 - 88,0%). Качество жизни больных, лечение которых (консервативное) про­водилось по указанной программе, улучшается за счет сохранения органа, хорошего косметическо­го эффекта, уменьшения психологической трав­мы, а также возможности лучшей последующей семейной, трудовой и социальной реабилитации.

Несмотря на значительный прогресс радиологической службы, частота поздних луче­вых повреждений остается высокой, составляя 15%. В последние годы отмечена тенденция к уменьшению частоты поздних лучевых повре­ждений неизмененных тканей за счет использо­вания: объемной 3-мерной планирующей системы облучения, тяжелых заряженных частиц, радио­модификаторов, брахиотерапии, интраоперационной ЛТ.

В заключение следует подчеркнуть важную роль ЛТ в комплексной программе лечения пер­вичных больных РМЖ. Являясь методом локаль­ного воздействия на опухоль и регионарные зоны, ЛТ способствует улучшению локально-регионар­ного контроля, увеличивая тем самым продолжи­тельность жизни больных РМЖ. Использование современных методов лечения (включая 3-мерное планирование, протонную ЛТ, интраоперационное облучение и брахиотерапию) обеспечивает комформность облучения больных РМЖ.

Авторы: И.А. Гладилина, Г.Д. Монзуль, М.И. Нечушкин, А.А. Курносов, ГУРОНЦим.Н.Н. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005