Гормонотерапия раннего рака молочной железы

Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов у женщин в менопаузе при раке молочной железы (РМЖ), предопределило возможное преимущество этого класса соединений над «золотым» стандартом гормонотерапии антиэстрогеном тамоксифеном.

Анастрозол (Аримидекс ™, фармацевтическая компания «АстраЗенека») относится к новому поколению высокоселектив­ных нестероидных ингибиторов ароматазы.

Обратимся к актуальной сегодня проблеме — гормонотерапии раннего РМЖ и рассмотрим место анастразола в адъювантном и неоадъювантном ле­чении опухолей этой локализации. После получения положительных результатов терапии при распространенных формах заболевания было начато изучение эффективности ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии. Данный класс препаратов использовался в качестве альтернативы тамоксифену или в комбинации с ним, осуществ­лялся также перевод больных на терапию анастразолом после нескольких лет лечения тамоксифеном или после проведения стандартного 5-летнего курса лечения тамоксифеном в адъювантном режиме. В исследование АТАС (двойное слепое, рандо­мизированное сравнительное исследование по при­менению аримидекса и тамоксифена как монотерапии или в комбинации) было включено 9 366 жен­щин в постменопаузе с локальным РМЖ. В рамках запланированного 5-летнего исследования паци­ентки были рандомизированы на 3 группы: 1-я — анастрозол по 1 мг/сут oer os + плацебо; 2-я — тамоксифен по 20 мг/сут per os + плацебо; 3-я — анастрозол по 1 мг/сут + тамоксифен по 20 мг/сут. Рандомизация могла осуществляться и в период про­должения лучевой терапии.

Главной целью исследования была оценка эффективности анастрозола по сравнению с тамок­сифеном у женщин в постменопаузе с локальным РМЖ, а также безопасности и переносимости лече­ния в сравниваемых группах при медиане наблюде­ния 68 мес. Данный временной промежуток превы­шает запланированный ранее 5-летний период терапии, и в настоящее время лишь 8% пациентов продолжают получать лечение.

Анастрозол чаще, чем тамоксифен, приводил к значительному росту выживаемости без признаков заболевания (соответственно 575 и 651 событий; со­отношение риска — 0,87; 95% доверительный интер­вал — ДИ 0,78—0,97; р=0,01) и увеличению срока до развития рецидива (402 и 498; 0,79; 0,70-0,90; р=0,0005). Более выраженное повышение уровня вы­живаемости без признаков заболевания (0,83; 0,73— 0,94; р=0,005) и увеличение периода до развития рецидива (0,74; 0,64—0,87; р=0,0002) наблюдались в подгруппе с гормоночувствительной (НК+) опухо­лью (см. рис. 1).

Рис. 1 Критерии оценки эффективности анастрозола (A) и тамоксифена (T) у обследованных в целом и при HR+ -РМЖ (а), а также сроки до развития рецидивов в подгруппе с HR+ -РМЖ (б)

Что касается сроков до развития рецидива, то анастрозол обеспечивал снижение рис­ка на 26% по сравнению с тамоксифеном в дополне­ние к снижению риска на 47% по сравнению с плаце­бо, обусловленному адъювантной терапией тамокси­феном в течение 5 лет. Значительных различий в эффекте по подгруппам не выявлено; соотношение риска оказалось значительно ни­же при применении анастрозола (за исключением пациенток с опухолями НR+ и при неизвест­ном гормональном статусе). Отмечено увеличение раз­личий в частоте развития реци­дивов даже после завершения 5-летнего курса терапии, что сви­детельствует о наличии у анаст­розола, как и- у тамоксифена, пролонгированного эффекта. Преимущество анастрозола отмечалось во все временные про­межутки через 1 год от начала те­рапии. Особенно высоким уро­вень риска был в течение 1—3 лет в группе тамоксифена и значи­тельно ниже — в группе анастрозо­ла. В целом при применении анаст­розола отмечено значительное пре­имущество в сроках до развития ре­цидива (324 события по сравнению с 375; соотношение риска 0,86; 95% ДИ 0,74-0,99; р=0,04), а также в подгруппе с опухолью НR+ (0,84; 0,70-1,00; р=0,06).

Частота развития контралатерального РМЖ оказалась зна­чительно ниже в группе анастрозола, чем при применении тамоксифена (35 по сравнению с 59; снижение на 42%; 95% ДИ 12— 62; р=0,01) и у пациентов с опухолыо НR+ (53%; 25—71; р=0,001). Известно, что такмоксифен способствует снижению частоты раз­вития контралатерального РМЖ у пациентов с опу­холью НR+ на 50% по сравнению с плацебо; результаты, полученные в исследовании АТАС, сви­детельствуют о том, что анастрозол позволяет пре­дотвращать до 70—80% таких рецидивов. Всего за весь срок исследования умерла 831 па­циентка: 500 (60%) — после рецидива и 331 (40%) — без признаков рецидива вследствие не связанных с основным заболеванием причин. В целом общая выживаемость оказалась одинаковой в группе тамоксифена и анастрозола (соотношение риска 0,97; 95% ДИ 0,85—1,12; р=0,7). Уровень смертности от РМЖ в группе анастрозола понизился (статистически не­достоверно) на 12% (0,88; 0,74—1,05; р=0,2). Однако с учетом относительно хорошего прогноза у пациен­ток, включенных в данное исследование (у 5 695, что составило 61%, — отсутствие поражения лимфатиче­ских узлов и у 5 959, что составило 64%, — диаметр опухоли менее 2 см), ожидать значительных разли­чий в общем уровне выживаемости было бы прежде­временно.

Так, в предшествующих исследованиях по адъювантной терапии тамоксифеном значительные преимущества в общей выживаемости по сравнению с плацебо были отмечены через 7 лет. Значительное снижение частоты рецидивов и отдаленных метаста­зов в группе анастрозола — залог достоверного сни­жения в будущем смертности от РМЖ. Поскольку почти все пациенты уже закончили 5-летний курс терапии, данные о безопасности и переносимости применявшихся препаратов мож­но считать окончательными. Частота отказа от те­рапии вследствие побочных эффектов оказалась значительно ниже в группе анастрозола (344, 11,1%), чем при применении тамоксифена (442; 14,3%; р=0,0002), как и развития тяжелых по­бочных эффектов (соответственно 146; 4,7% и 271;9,0%;р<0,0001).

Применение анастрозола способствовало зна­чительному снижению частоты рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, нарушений мозго­вого кровообращения, маточных кровотечений, при­ливов, выделений из влагалища по сравнению с груп­пой тамоксифена (табл. 1).

Таблица 1 Побочные эффекты, наблюдавшиеся на фоне терапии или в течение 14 дней после ее отмены

Переломов и артралгий было меньше в группе тамоксифена. Частота перело­мов в целом на 1000 пациентов в год в группе анастрозола составила 22,6, в группе тамоксифена — 15,6 (со­отношение риска 1,44; 95% ДИ 1,21—1,68; р<0,0001), при этом переломы бедра встречались относительно редко, без различий по частоте между группами (см. табл. 1). Соотношение риска для всех приведенных побочных эффектов не отличалось от предшествую­щих данных, т.е. профиль безопасности анастрозола оставался постоянным на протяжении всех 5 лет тера­пии. Новых побочных эффектов не выявлено.

Проведенный по результатам исследования АТАС анализ подтвердил преимущества (эффектив­ность и переносимость) анастрозола в качестве инициальной адъювантной терапии у женщин в по­стменопаузе с локальным РМЖ. Данные результаты относятся только к анастрозолу, поскольку влияние различий между отдельными ингибиторами ароматазы на их клинические параметры неизвестно. Результаты исследований, посвященных оценке перехода на анастрозол или экземестан после 2— 3-летнего курса адъювантной терапии тамоксифеном (по сравнению с продолжением применения тамоксифена), говорят в пользу такого перехода. Таким образом, полученные на сегодняшний день данные показывают, что не следует проводить полный 5-летний курс лечения тамоксифеном перед переходом на ингибиторы ароматазы. Кроме того, более высокая частота рецидивов (особенно в течение 1—3 лет), побочных эффектов и отказа от терапии в группе гамоксифена, еще раз доказывает, что наиболее эффективный и безопасный метод терапии нужно назначать на возможно более ранних этапах лечения.

F. Boccardo и соавт. впервые предложили переводить больных, получавших адъювантную те­рапию тамоксифеном, на лечение ингибиторами ароматазы. В рандомизированном исследовании после 2 —3-летнего лечения тамоксифеном паци­енты слепым методом распределялись на 2 группы: одним назначали анастрозол (1 мг/сут), другие про­должали терапию тамоксифеном (20 мг/сут). Об­щая продолжительность лечения составила 5 лет. Показатель безрецидивной выживаемости был ос­новным в определении эффективности лечения. Кроме того, оценивали бессобытийную общую вы­живаемость и безопасность проводимой терапии.

У всех (448 пациенток) женщин была эстрогенположительная опухоль. На момент проведения анализа рецидивы заболевания были зарегистриро­ваны у 32 (14,2%) больных, получавших тамоксифен, и у 12 (5,4%) леченных анастразолом. При ис­пользовании тамоксифена чаще отмечались разви­тие вторых первичных опухолей (в 10 и 5 случаях соответственно), включая 5 случаев рака эндомет­рия, а также смертельных исходов, не связанных с рецидивом заболевания. За последующие 36 мес было 45 таких случаев в группе тамоксифена по сравнению с 17 — в группе анастрозола (р=0,0002). Продолжительность безрецидивной выживаемости и частичной безрецидивной выживаемости оказа­лась значительно выше в группе анастрозола, а слу­чаев, связанных с угрозой жизни или требующих госпитализации, больше в группе тамоксифена (со­ответственно 33 из 150 и 28 из 203 случаев).Из этого следует, что применение анастрозола в первые 2—3 года у больных ранним РМЖ в постменопаузе значительно улучшает бессобытийную и безрецидивную выживаемость.

Известны также объединенные результаты ис­следований АВСSG-8 и АRNО 95, в которых был применен такой же подход в лечении 3224 женщин с НR+ ранним РМЖ, находившихся в постменопа­узе. Больные были объединены в 2 группы: одних после 2-летней адъювантной терапии тамоксифеном (20 или 30 мг ежедневно) переводили на инги­битор ароматазы анастрозол в дозе 1 мг (n=1618), другие продолжали принимать тамоксифен по 20 или 30 мг (n=1606) в адъювантном режиме. Оцени­вали бессобытийную выживаемость со случаями местного и отдаленного метастазирования и частоту возникновения контралатерального РМЖ. Медиана времени наблюдения составила 28 мес. Риск рецидива в группе анастрозола понизил­ся на 40% по сравнению с группой тамоксифена (соответственно 67 и 110 случаев; р=0,0009). Бессо­бытийная выживаемость спустя 3 года составила 92,7% для получавших тамоксифен и 95,8% — для переведенных на анастрозол (разница — 3,1 %). Оба варианта лечения переносились хорошо. В случае прогрессирования болезни рецидивы в виде отда­ленных метастазов составили 62% (n=110). Мета­стазы возникли у 3% пациенток, получавших анастрозол, и у 5% леченных тамоксифеном, что указы­вает на 39% уменьшение риска метастазирования у переведенных на терапию анастрозолом. Частота контралатерального и развившегося на стороне по­ражения рецидивирования составила 16% (n=28) в группе анастразола и 23 % (n=41) у леченых тамо­ксифеном. Рецидивы также чаще отмечались при лечении тамоксифеном. Умерли 59 пациенток в группе тамоксифена и 45 — в группе анастрозола.

Общая выживаемость через 3 года была не­много выше у пациенток, переведенных на анастрозол (97%), чем среди продолжавших прием тамо­ксифена (96%; различие несущественно; р=0,16). У лечившихся анастрозолом отмечалось зна­чительно меньше случаев тромбоза (р-0,034), эмболии (р=0,0б4) и развития эндометриальных злокачественных новообразований (р=0,069). Эти данные подтверждают целесообразность перехода на анастразол у пациенток, которые в течение 2 лет полу­чали адъювантную терапию тамоксифеном.

Таким образом, данные о применении ингибиторов ароматазы, в частности анаст­разола, открывают новые пер­спективы в улучшении качест­ва адъювантной терапии, что и послужило основанием для изучения анастразола в неоадъювантном режиме. Осо­бенно это относится к тем по­жилым пациенткам, которым проведение неоадъювантнои химиотерапии нежела­тельно из-за сопутствующих заболеваний. Именно в этой ситуации применение аримидекса может явиться альтернативным лечением не только в целях уменьшения токсичности предоперационной тера­пии при ранних формах РМЖ, но и увеличения числа органосохраняющих операций в случаях, когда первоначально эта задача была невыполнима из-за больших размеров опухоли.

Предварительные испытания II фазы исследо­вания по эффективности ингибиторов ароматазы III поколения у больных в период постменопаузы с высоким содержанием рецепторов эстрогенов (ЭР+) подтвердили, что применение этих препара­тов может способствовать уменьшению размеров первичной опухоли.

С 1998 по 2003 г. в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова проводилось исследование, в которое было включено 87 больных РМЖ в постменопаузальном периоде (в возрасте от 55 до 74 лет) с рецепторположительными опухолями (наличие ЭР+ и/или рецепторов прогестерона — ПР+), отнесен­ными к категории T2N1M0, T3N0-1M0 и T4N0M0. До начала лечения у всех пациенток была проведена трепанобиопсия опухоли с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла калибра 14) с дальнейшим определением гистологического типа опухоли, степени злокачественности, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона с помощью иммуногистохимической методики. Больные были рандомизированы на 3 группы (см. схему): в 1-й па­циентки получали аримидекс (анастрозол) еже­дневно по 1 мг в течение 3 мес (n=30), во 2-й группе проводилась комбинированная эндокринотерапия аримидексом — по 1 мг и тамоксифеном — по 20 мг в течение 3 мес ( n=28) и в 3-й больные принимали тамоксифен — по 20 мг в течение 3 мес ( n=29). Ос­новной целью исследования было сравнение объек­тивного ответа опухоли на лечение (частичный или полный ее регресс), определяемого при клиниче­ском обследовании (пальпация), рентгеномаммографии и УЗИ (до начала и после окончания неоадъювантной эндокринотерапии). Кроме того, учиты­вали частоту выполнения органосохраняющих опе­раций в группах. При клинической оценке (пальпа­ция) полный ответ опухоли на лечение наблюдался у 13,3% больных 1-й (аримидекс) и у 10,3% — 3-й группы (тамоксифен); во 2-й группе (комбиниро­ванное лечение аримидексом и тамоксифеном) полного ответа не зарегистрировано (см. табл. 2).

Таблица 2. Ответ опухоли на различные виды неоадъювантной эндокринотерапии у больных РМЖ в постменопаузе (ЭР+/ПР+)

Час­тичный ответ достоверно чаще наблюдался у лечен­ых аримидексом (анастрозол) в отличие от полу­чавших тамоксифен и комбинированную терапию (соответственно 80; 48 и 42%; р=0,048). При оценке лечебного эффекта с помощью маммографии объе­ктивный ответ (частичный или полный регресс опу­холи) наблюдался у 55,5% больных 1-й, 40% — 2-й и 36% — 3-й группы (р=0,058). При изучении лечеб­ного эффекта с помощью динамического УЗИ мо­лочных желез объективный ответ зарегистрирован соответственно у 44; 32 и 30% больных.

При патоморфологическом изучении опера­ционных препаратов полное исчезновение инвазивных опухолевых клеток (РСР) наблюдалось у 2 больных после лечения аримидексом, у 1 пациент­ки — после комбинированной терапии и у 1 — по­сле применения тамоксифена. Частота органосо­храняющих операций (сегментарная резекция + подмышечная диссекция) была выше в группе аримидекса (42% больных), чем в 2 других группах (по 30%; р=0,056). Ответ на любой вид неоадъювантной эндокри­нотерапии оказался наиболее высоким и значимым при высоком уровне экспресс-рецепторов эстроге­нов. Показано также явное уменьшение уровня ПР у пациенток, получавших только аримидекс. У 14 из 30 больных 1-й группы (т.е. в 46,6% случаев) после лечения ПР не определялись. Средний их уровень до лечения аримидексом достигал 106 фмоль/мг, а после его окончания — лишь 11,3 фмоль/мг. Экс­прессия ПР эффективно подавлялась аримидексом, но не тамоксифеном.

Любой вариант эндокринотерапии переноился пациентами легко. Наиболее частым побочным эффектом были приливы — соответственно (по группам) в 21, 24 и 25% случаев (р>0,5). При на­блюдении за больными в течение 38 мес не отмеча­лось случаев смерти из-за осложнений лечения.

Результаты этого исследования четко показы­вают, что 3-месячное дооперационное лечение ари­мидексом (анастрозол) предпочтительнее и эффек­тивнее, чем тамоксифеном или их комбинацией в неоадъювантной эндокринотерапии больных РМЖ в постменопаузе с рецепторположительными (ЭР+/ПР+) опухолями.

В настоящее время оценить полученные результаты по сравнению с таковыми при неоадъю­вантной химиотерапии пока не представляется воз­можным, так как последняя никогда не ограничи­валась только группой постменопаузальных боль­ных с опухолями ЭР+ или ПР+. Если судить по частоте объективных ответов, то неоадъювантная химиотерапия оказывается бо­лее эффективной, чем гормонотерапия (соответст­венно 98 и 65%). Однако активность предопераци­онной химиотерапии может быть значительно ниже у женщин в постменопаузе с опухолями ЭР+ и/или ПР+, по крайней мере в отношении режима СМF и антрациклинсодержащих схем. Поэтому частота объективного ответа (55,5%) в группе получавших аримидекс (анастрозол) представляется впечатля­ющей, особенно с учетом простоты и минимальной токсичности такого лечения.

На этом основании можно сделать вывод, что применение ингибиторов ароматазы нового поколения может рассматривать­ся как реальная альтернатива химиотерапии в пре­доперационном лечении у женщин в период по­стменопаузы с рецепторположительным РМЖ. Активное внедрение в клиническую практику ингибиторов ароматазы расширяет возможности онкологов при лечении больных в постменопаузе как при ранних, так и поздних стадиях РМЖ.

Авторы: М.Р. Личиницер, В.П. Летягин, А.Д. Зикиряходжаев, К.В. Максимов ГУРОНЦым. Н.Н. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005