Кселода (капецитабин): современные подходы к лечению рака молочной железы

Одна из важнейших проблем химиотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) — развитие резистентности или первич­ная рефрактерность к таким активным препара­там, как антрациклиновые антибиотики и таксаны. При развитии устойчивости к указанным пре­паратам резко ухудшается прогноз (ожидаемая продолжительность жизни больных сокращается до 6 мес), уменьшаются частота и длительность лечебного эффекта. До внедрения кселоды в клиническую практику не существовало стан­дарта лечения пациенток с прогрессированием процесса на фоне таксанов.

Капецитабин (кселода; "F. Hoffmann La-Roche Inc.", США) — новый высокоэффектив­ный препарат из группы пероральных фторпиримидинов. Характерной особенностью, объясняю­щей высокую эффективность препарата, является преимущественная активация капецитабина в опухоли под влиянием ключевого фермента тимидинфосфорилазы (ТФ). Именно под действием ТФ кселода превращается в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ).Исследования показали, что активность ТФ в опухоли на порядок выше, чем в нормальных тканях. Так, в случае опухоли толстой кишки она в 6 раз выше, чем в неизмененной ки­шечной ткани, а в молочной железе — в 21 раз. Вследствие селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно выше, чем в здоровых тканях. Именно этим объясняются сравнительно низкая токсичность и высокая эффективность ксе­лоды при различных солидных опухолях.

Фармакокинетика

После приема внутрь ксе­лода в неизмененном виде всасывается в тонкой кишке, затем в печени и под воздействием набора ферментов превращается в 5-ФУ в тканях опухо­ли. Кселода и ее метаболиты не накапливаются в плазме крови и выводятся из организма в основ­ном с мочой (до 95,5%); период полувыведения — 3—4 ч. При изучении влияния на метаболизм ксе­лоды в случае легких и умеренно выраженных нарушений функции печени, обусловленных ме­тастатическим поражением, достоверных разли­чий в фармакокинетических параметрах основ­ных метаболитов не выявлено, в связи с чем отпа­дает необходимость в редуцировании дозы ксело­ды в этих случаях.

Способы применения и дозы

Рекомендован следующий режим приема препарата: по 2500 мг/м2 в сутки в течение 2 нед. с перерывом

1 нед. Основные побочные явления: диарея, муко-зиты, тошнота/рвота, ладонно-подошвенный син­дром. Тяжелые реакции (III—IV степени) редки. Путем коррекции доз кселоды возможно эффек­тивное и безопасное продолжение лечения при со­хранении хорошего качества жизни больных.

Клиническое применение

На основании ре­зультатов проведенного в США открытого, многоцентрового исследования II фазы у женщин с местно-распространенным или метастазирующим РМЖ, которым ранее проводилась терапия антрациклинами или паклитакселом, в настоящее время монотерапия капецитабином одобрена бо­лее чем в 50 странах.

Так, в исследовании пред­ставлены результаты лечения 162 пациентов, ра­нее получавших паклитаксел, причем большинст­ву из них проводилась полихимиотерапия на базе антрациклинов (91%) и/или 5-ФУ (82%). Пациен­ты получали курс монотерапии капецитабином по стандартной схеме (1250 мг/м2 дважды в день с 1 -го по 14-й день в виде 21 -дневных циклов). При при­менении капецитабина перорально отмечена вы­сокая частота положительного ответа (63%), включая выраженную регрессию опухоли у 20% пациентов и стабилизацию процесса у 43%. Кроме того, в 29% случаев удалось добиться регрессии опухолевого процесса у пациентов, рези­стентных как к антрациклинам, так и к таксанам, т.е. в группе больных, ранее считавшихся практи­чески безнадежными. С учетом данных о синергизме доцетаксела и кселоды, обусловленном увеличением уровня ТФ в опухоли, было проведено сравнительное ис­следование доцетаксела и комбинации кселода + доцетаксел при резистентности к антрациклинам. Продемонстрированы преимущества комбинации перед монотерапией доцетакселом в отношении эффективности (30% по сравнению с 42%) и вре­мени до прогрессирования (соответственно 4,2 и 6,1 мес). Это позволило рекомендовать комби­нацию кселоды и доцетаксела в качестве стандар­та 2-й линии химиотерапии РМЖ при резистент­ности к антрациклинам .

Результаты 2 исследований (II фаза) проде­монстрировали высокую эффективность комби­нации капецитабин + паклитаксел при лечении больных с распространенным или метастатиче­ским РМЖ. В обоих исследованиях паклита­ксел вводили в дозе 175 мг/м2 в 1-й день 21-днев­ного цикла; доза капецитабина (в обоих исследованиях —дважды в деньс 1-го по 14-й день 21-днев­ного цикла) была различной: в 1-м исследовании, проведенном в Европе, — 1000 мг/м2, во 2-м, проведенном в США, — 825 мг/м2. Кроме того, в европейском исследовании все больные ранее получали схемы с использованием антрациклинов, приблизительно половина из них получали полихимиотерапию как неоадъювант-ное или адъювантное воздействие, остальные — как терапию диссеминированного процесса. В американском исследовании только 70% пациен­ток получали ранее антрациклины, причем все — в качестве неоадъювантнои или адъювантнои тера­пии. Небольшое количество больных (13—15%) в том и другом исследовании ранее получали такса-ны. Средний возраст пациенток составлял 52—53 года, средний индекс состояния — 90. Приблизи­тельно у 2/3 больных имелись висцеральные мета­стазы с вовлечением 2 и более органов.

В обоих исследованиях положительный от­вет составил 51%, при этом значительным было число случаев полной регрессии. Средняя продол­жительность безрецидивного периода также впе­чатляет — 10,5 мес в американском и 8,1 мес — в европейском исследовании. Основными прояв­лениями токсичности служили ладонно-подош­венный синдром и реакции со стороны желудоч­но-кишечного тракта. Большинство побочных эффектов были умеренно выраженными: частота IV степени токсичности оказалась крайне низкой, ладонно-подошвенный синдром III степени встречался менее чем в 10% случаев. Таким обра­зом, таксаны являются перспективным компо­нентом для комбинации с капецитабином. Низкую токсичность капецитабина подтвер­ждает исследование, проведенное у 40 больных пожилого возраста — от 65 до 89 лет (средний воз­раст — 74 года). Первые 30 пациенток получали стандартную дозу капецитабина, а остальным 10 больным проводили редукцию дозы (1000 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й день в виде 21-днев­ных циклов) с целью повышения безопасности лечения с учетом пожилого возраста пациенток. Частота общего положительного ответа составила 36%, при этом регрессия опухоли или стабилиза­ция процесса отмечалась в целом у 80% пациен­тов, а среди получавших более низкие дозы препа­рата — у 90%. Снижение дозы капецитабина зна­чительно улучшало переносимость терапии. В этой группе не было ни одного осложнения IV степени тяжести.

При использовании комбинации эпирубицин + циклофосфан + кселода общая эффектив­ность составила 83%. Комбинация доцетаксел + эпирубицин + кселода оказалась эффективной у 94% пациенток с местно-распространенным РМЖ и у 70% — с метастазами РМЖ. Впечатляющи результаты сочетания кселоды и герцептина в 3-й линии химиотерапии (при резистентности к антрациклинам и таксанам) у пациентов с гиперэкспрессией НЕК2/neu. Зна­чительный лечебный эффект получен у 62% боль­ных при его продолжительности 10 мес.

Интересны результаты рандомизированного (II фаза) исследования, посвященного изучению эффективности капецитабина как монотерапии 1-й линии при лечении больных с метастатиче­ским РМЖ. В этом исследовании 95 пациенток в возрасте 55 лет и старше, не получавшие ранее химиотерапии по поводу местно-распространенного РМЖ, были разделены на 2 группы в соот­ношении 2:1.

В 1-й группе больные получали капецитабин в стандартном режиме, во 2-й — вну­тривенно СМР (циклофосфамид — 600 мг/м , метотрексат — 40 мг/м2, 5-ФУ — 600 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла). Внутривенный режим СМР {более редко используемый для сравнения, чем классический режим Вопадоппа) был выбран с учетом преобладания в группах пожилых паци­енток. Все характеристики пациенток, включая распределение метастатических очагов, были идентичными в обеих группах, средний возраст больных составлял 69—70 лет, большинство (80— 90%) ранее получали антиэстрогенную терапию.

Первичная цель исследования (достижение положительного ответа не менее чем в 30% случа­ев при приеме капецитабина) была достигнута, причем у 5% пациентов отмечена полная регрес­сия. Более того, получены обнадеживающие результаты в плане продолжительности безреци­дивного периода и уровня выживаемости. Следует отметить удовлетворительную пере­носимость обоих режимов. Побочные эффекты (ладонно-подошвенный синдром и диарея), вызванные приемом капецитабина, легко подда­вались коррекции при прерывании лечения или модификации дозы. Более низкий уровень нейтропении III/IV степени по сравнению с СМР (соответственно 8 и 41%), а также алопеции (8 и 19%) свидетельствует о существенных преи­муществах капецитабина. Таким образом, полу­ченные результаты подтверждают преимущества капецитабина перед 21-дневными циклами СМР в качестве 1-й линии терапии.

Таким образом, комбинация кселода+таксотер продемонстрировала не только самую высо­кую эффективность у пациентов, рефрактерных к антрациклину, но и обеспечивала значительные преимущества в выживаемости.

Монотерапия кселодой — единственный зарегистрированный режим лечения больных РМЖ, рефрактерных к таксанам (если это возможно). Монотерапия кселодой в качестве 2-й и 1-й линии терапии больных диссеминированным РМЖ показала более высокую эффективность и безопасность, чем паклитаксел или режим СМF в той же популяции. Низкая частота нейтропении, алопеции, пероральный режим дозирования радикально меняют традиционные представления о химиотерапии. Уникальные свойства кселоды делают ее идеальным препаратом для комбинированных схем лечения.

Авторы: В.П. Летягин, Е.А. Ким, ГУРОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005