Адьювантная терапия рака молочной железы

Биологические особенности рака молочной железы (РМЖ) определяют необходимость ком­плексного лечения. Современный подход к ле­чению операбельного РМЖ включает в себя, кроме операции, дополнительное использова­ние как местных воздействий (лучевая терапия), так и системной терапии, т.е. химио- и гормоно­терапии.

Использование этих методов принци­пиально изменило результаты лечения РМЖ, улучшив выживаемость больных. В ряде запад­ных стран за последние 10 лет при росте заболе­ваемости РМЖ отмечается снижение смертно­сти от этого заболевания, что связано не только с усовершенствованием диагностики и выявле­нием РМЖ на более ранних стадиях, но и с улуч­шением результатов лечения именно ранних форм заболевания, в первую очередь за счет ис­пользования адъювантной системной терапии.

Современные тенденции в лечении РМЖ характеризуются стремлением к максимальному улучшению качества жизни больных за счет сокра­щения объемов оперативного вмешательства — использования органосохраняющих операций и ограничения показаний к подмышечной лим-фаденэктомии.

Соответственно возрастает роль методов дополнительной адъювантной терапии - мест­ных лучевых воздействий и системной химио-и гормонотерапии. Активная разработка проблемы РМЖ, проведение крупных мультицентровых контролируемых (рандомизированных) исследо­ваний и мета-анализа их результатов позволили разработать обоснованную тактику лечения РМЖ в зависимости от стадии заболевания, а также основных прогностических факторов.

Традиционно выбор метода адъювантной терапии основывался на важнейших прогно­стических признаках - степени вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфати­ческих узлов и размерах опухоли. Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах — отягчающий прогноз признак, указы­вающий на обязательность адъювантной сис­темной терапии. В то же время ответ на гормоно- и химиоте­рапию зависит от биологических особенностей опухоли. В этом отношении важное значение имеет определение в опухоли содержания рецепторов стероидных гормонов.

Согласно современным представлениям, при РМЖ необходимо определять уровень экс­прессии рецепторов эстрогенов (ЭР) и рецеп­торов прогестеронов (ПР) в опухоли. При рецепторположительном РМЖ прежде всего рассматривается возможность адъювантной гормонотерапии. Важнейшим прогностическим признаком является также гиперэкспрессия/амплифика­ция рецептора эпидермального фактора роста HER-2/neu. Указывая на общий неблагоприят­ный прогноз течения заболевания, в то же вре­мя этот показатель определяет принципиаль­ную возможность применения трастузумаба (герцептина) — гуманизированного моноклонального антитела к HER.-2/neu. В настоящее время возможность использования в адъю­вантной терапии РМЖ этого таргетного пре­парата, активного при НЕR-2/neu-позитивном РМЖ, изучается в 4 крупных междуна­родных рандомизированных исследованиях NSABP B-31, intergroup N 9831, ВСRG-006 и HERA). Первые результаты исследования HERA, доложенные на последнем конгрессе ASCO (2005), указывают на возможность уве­личения безрецидивной выживаемости боль­ных с HER-2/neu-положительным статусом (+++) опухоли при использовании (дополни­тельно к стандартной адъювантной терапии) трастузумаба в течение 1 года.

При ретроспективном анализе материа­лов ряда исследований показано, что адъювантная терапия тамоксифеном эффективна у больных с НЕR-2/neu-отрицательной опухо­лью и не дает результата при НЕR-2/neu-положительном ее статусе. В то же время опухоли с гиперэкспрессией НЕК-2/neu высокочувст­вительны к антрациклинам, что, возможно, связано с коамплификацией генов НЕR-2/neu и топоизомеразы II-а. Прогностическое значение имеет также степень злокачественности (grade) опухоли в за­висимости от степени ее дифференцировки: G1 — высокодифференцированная опухоль, G2 — умереннодифференцированная, GЗ — низко­дифференцированная.

Появляется все больше доказательств наи­более высокой эффективности адъювантной хи­миотерапии у гормонорезистентных больных РМЖ с ЭР-отрицательной опухолью III степени злокачественности (GЗ) и высокой пролиферативной способностью.

В последнее время изучается возможность использования профиля экспрессии генов для индивидуального выбора метода адъювантной терапии. В ряде независимых исследований, проводящихся с 2002 г., установлено, что выделенные по профилю экспрессии генов подгруппы РМЖ имеют разные биологиче­ские характеристики, и это позволяет прогно­зировать течение заболевания и предсказать ответ на терапию.

Таким образом, в настоящее время в кли­нической практике индивидуальный выбор адъювантной терапии определяется на основа­нии данных о стадии заболевания (в первую очередь — о наличии и числе метастазов в реги­онарных лимфатических узлах), рецепторном статусе и НЕR-2/neu-статусе опухоли, степени ее злокачественности и пролиферативной ак­тивности, а также с учетом возраста и менстру­ального статуса больной.

Принято считать, что системная адъювантная терапия показана преобладающему боль­шинству больных РМЖ, за исключением небольшой, наиболее прогностически благо­приятной группы больных старше 35 лет с гормоночувствительной опухолью размером менее 1 см (ТlabN0M0), I степенью злокачественно­сти (G1), без метастазов в лимфатические узлы. Прогностически благоприятны опухоли с тубулярным, муцинозным, папиллярным строени­ем. Однако пока нет абсолютно достоверных критериев, позволяющих выделить больных, не нуждающихся в адъювантной терапии. Представления об оптимальных методах системной химио- и гормонотерапии при опе­рабельном РМЖ базируются на данных проспе­ктивных мультицентровых контролируемых (рандомизированных) исследований, система­тически проводимых с 70-х годов прошлого века и включающих десятки тысяч больных.

Арсенал используемых средств системного воздействия — это гормонотерапия: антиэстро­гены, ингибиторы ароматазы, выключение функции яичников, в частности с помощью суперагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипофиза (LH-RH), а также хи­миотерапия с использованием комбинаций цитостатиков. Это классическая для XX века ком­бинация СМF и комбинации, включающие антрациклины, а в последние годы — таксаны.

К концу XX века было убедительно доказа­но, что адъювантная терапия снижает риск ре­цидивов и смерти у женщин с первичным РМЖ вне зависимости от возраста, стадии и рецепторного статуса. Выявлено преимущество ком­бинированной химиотерапии перед монохими­отерапией. Установлено, что использование од­ного терапевтического режима в сроки более 6 мес не улучшает результаты, а у больных с гормонрецепторположительными опухолями последовательное применение химиотерапии и затем тамоксифена оказывает аддитивный те­рапевтический эффект, что включение в тера­певтический режим антрациклинов повышает эффективность адъювантной терапии, что сни­жение доз противоопухолевых препаратов ухуд­шает результаты, однако использование высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых клеток, не повышая общей выживае­мости больных, увеличивает вероятность токси­ческой летальности.

В последние годы в исследованиях, посвя­щенных адъювантной химиотерапии РМЖ, оце­нивается роль таксанов, сравниваются результа­ты применения комбинаций либо последова­тельного использования противоопухолевых препаратов, изучаются эффективность уплот­ненных (dose-dense) терапевтических режимов с сокращением интервала между циклами хими­отерапии, а также роль первичной (предопера­ционной или неоадъювантной) химиотерапии. Первым препаратом из группы таксанов, эффективность которого при РМЖ была дока­зана еще в начале 90-х годов, был таксол (паклитаксел); тогда же началось изучение целесо­образности его использования в адъювантной терапии РМЖ. Самым крупным было мультицентровое исследование CALGB 9344, организованное ис­следовательской группой CALGB. Между 1994 и 1998 г. в исследование было включено 3121 больных РМЖ с метастазированием в ре­гионарные лимфатические узлы, которым пос­ле операции проводилась адъювантная химио­терапия (в соответствии с протоколом исследо­вания). К моменту публикации окончательных результатов (2003 г.) медиана наблюдения за больными равнялась 69 мес, причем 3/4 паци­енток наблюдались не менее 5 лет. Задачей ис­следования было оценить возможность улучше­ния результатов адъювантной химиотерапии за счет повышения дозы доксорубицина или включения в терапевтический режим таксола (паклитаксела).

Больные были объединены в группы, полу­чавшие химиотерапию в одном из 3 вариантов режима АС (циклофосфан в дозе 600 мг/м2 + доксорубицин в дозе 60,75 либо 90 мг/м2). Пос­ле 4 циклов АС проводилась новая рандомиза­ция больных: одни получали дополнительно 4 цикла таксола в дозе 175 мг/м2 каждые 3 нед, другие только наблюдались. При 5-летнем сроке наблюдения оказа­лось, что в группах доксорубицина доза не вли­яла на безрецидивную выживаемость больных: соответственно 69, 66 и 67% среди получавших доксорубицин в дозе 60, 75 и 90 мг/м2. В то же время дополнительное использова­ние таксола достоверно улучшало отдаленные результаты лечения. Относительный риск реци­дива заболевания снизился на 17% (р=0,0023), риск смерти — на 18% (р=0,0064). 5-летняя без­рецидивная выживаемость больных, получав­ших таксол, составила 70%, а среди неполучав­ших его — 65%, общая выживаемость — соот­ветственно 80 и 77%.

Наиболее выражена эффективность таксо­ла в группе ЭР-отрицательных больных. Пере­носимость дополнительных курсов таксола была относительно удовлетворительной. Гема­тологическая токсичность при использовании таксола оказалась значительно ниже, чем при применении комбинации АС даже с минималь­ной (60 мг/м2) дозой доксорубицина (грануло-цитопения и инфекции, требующие примене­ния антибиотиков, соответственно — у 11 и 17%). Реакции гиперчувствительности зареги­стрированы у 6% больных, получавших таксол, нейротоксичность в виде парестезии у 15%, сенсорная нейротоксичность с функцио­нальными нарушениями — у 3%. Частота прояв­лений кардиотоксичности при использовании таксола не увеличивалась.

Таким образом, результаты исследования CALGB 9344 показали, что включение таксола в режимы адъювантной химиотерапии улучшает отдаленные результаты лечения больных опера­бельным РМЖ и вполне переносимо.

С 1998 г. стандартом адъювантной химио­терапии операбельного РМЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы в США и ряде других стран стало использование 4 курсов комбинации доксорубицина с циклофосфаном с последующим применением так­сола (обычно 4 курса с интервалом 3 нед; пос­ле сообщений о большей эффективности уплотненных (dose-dense) режимов стали использовать также интервал 2 нед, что требу­ет одновременного применения колониестимулирующих факторов (КСФ). Возможность использования 4 курсов пак­литаксела после 4 курсов АС в адъювантной химиотерапии РМЖ с метастазами в лимфати­ческие узлы включена в минимальные клиниче­ские рекомендации ESMO 2004 г. Другое крупное мультицентровое рандоми­зированное исследование NSABP В-28 оценивает результаты лечения 3060 больных операбельным РМЖ с метастазами в регионарные лимфатиче­ские узлы, которым после операции проводи­лась адъювантная химиотерапия в виде 4 курсов АС (доксорубицин — 60 мг/м2, циклофосфан — 600 мг/ м2) с интервалом 3 нед, затем проводили либо 4 цикла паклитаксела в дозе 225 мг/ м2 в течение 3 ч каждые 3 нед); либо больные толь­ко наблюдались. Пациенты моложе 50 лет с опухолями ЭР+ и все больные старше 50 лет получали дополнительно тамоксифен в течение 5 лет.

При наблюдении (медиана 64,6 мес) оказа­лось, что риск рецидива в группе больных, полу­чавших таксол, снижался на 17% (относитель­ный риск - 0,83; 95% ДИ 0,72-0,95; р=0,006). 5-летняя безрецидивная выживаемость состави­ла для больных, получавших таксол, 76±2% (в контрольной группе — 72+2%). Улучшение об­щей выживаемости не достигало статистической достоверности; общая 5-летняя выживаемость в обеих группах составила 85+2%. Переносимость терапии была приемлемой. При использовании таксола проявления нейротоксичности III сте­пени зарегистрированы у 18% больных, артралгии и миалгии — у 12%, преходящая гранулоцитопения — у 3%, фебрильная нейропения — у 3%, тромбоэмболические осложнения — у 1%, выраженные реакции гиперчувствительности — у 1% больных. Проявления кардиотоксичности отмечались у 0,9% больных, получавших таксол, и у 1% больных контрольной группы.

Следующий вошедший в клиническую практику препарат из группы таксанов — доцетаксел (таксотер), обладающий выраженной противоопухолевой активностью при РМЖ, также изучается как возможный компонент адъювантной химиотерапии. Исследование ВCIRG001, в котором у 1491 больной РМЖ сравнивали результаты адъювантной химиотерапии в режимах ТАС (доцета-ксел — 75 мг/ м2, доксорубицин — 50 мг/ м2, циклофосфамид — 500 мг/ м2 1 раз в 3 нед — 6 циклов) и РАС (5-фторурацил — 500 мг/ м2 , доксорубицин — 50 мг/ м2 , циклофосфан — 500 мг/ м2 1 раз в 3 нед — 6 циклов), показало, что режим ТАС обладает преимуществом перед стандартным режимом FАС как по показателям

• безрецидивной выживаемости (28% снижения риска рецидива; р=0,001), так и по общей вы­живаемости (30% снижения риска смерти; р=0,008). 5-летняя безрецидивная выживае­мость у больных, получавших ТАС, составила 75%, у получавших РАС — 68% (р=0,001), общая выживаемость — соответственно 87 и 81% (р=0,008). Увеличение выживаемости не зависе­ло от количества пораженных лимфатических узлов, гормонального и НЕR-2-статуса.

Режим ТАС также разрешен для примене­ния в адъювантной терапии РМЖ. Следует, однако, иметь в виду, что гематологическая ток­сичность комбинации ТАС существенно выше, чем стандартной комбинации РАС: нейтропения II—IV степени отмечена соответственно у 65,5 и 49,3% больных, а частота фебрильной нейтропении — 24,7 и 2,5%.

Очевидно, что таксаны, которые могут улуч­шать результаты адъювантной химиотерапии, це­лесообразно применять и в прогностически не­благоприятных группах больных РМЖ с метаста­зами в подмышечные лимфатические узлы. Выбор оптимального для каждой больной тера­певтического режима должен определяться не только индивидуальной степенью риска, но и оценкой переносимости адъювантной терапии. Предметом дальнейших исследований яв­ляются усовершенствование режимов адъювант­ной химиотерапии, в частности изучение воз­можности сочетания содержащих таксаны режи­мов с таргетными препаратами, а также оценка роли неоадъювантной терапии раннего РМЖ.

Дальнейший прогресс в этой области лече­ния РМЖ связан с включением в режимы адъю­вантной терапии новых противоопухолевых препаратов, использованием новых методик применения уже известных и апробированных препаратов, а также изучением новых молеку­лярных маркеров, которые позволят точнее предсказывать ответ на противоопухолевую те­рапию и способствовать выбору оптимального терапевтического режима для больных РМЖ.

Автор: Н.И. Переводчикова, ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005