Рак молочной железы и беременность: диагностика, лечение, прогноз

Проблема рака молочной железы (РМЖ) и беременности существует не одно столетие. Еще в 1880 г. С. Гросс высказал мнение, что РМЖ, разви­вающийся на фоне беременности и лактации, от­личается быстрым ростом и более выраженным злокачественным течением. На основании этого положения, просуществовавшего более полу­века, С. Нааgensen и А. Staut при определении в 1943 г. критериев операбельности больных РМЖ выделили в группу «неоперабельных» беременных и женщин в период лактации, считая любые по­пытки их лечения заведомо обреченными на неуда­чу.

Однако спустя несколько лет эти же исследова­тели пришли к выводу, что сам по себе факт соче­тания рака и беременности не может служить про­тивопоказанием к лечению. С 50-х годов прошлого века в литературе начинают появляться более оп­тимистичные прогнозы относительно течения и отдаленных исходов заболевания у больных данной группы. Тем не менее большинство подобных со­общений и до сих пор сводятся к описанию либо отдельных клинических случаев, либо ограничен­ных по численности серий наблюдений.По зарубежным материалам, на 3000 бере­менностей приходится 1 случай РМЖ. Подан­ным Т. White, основанным на наблюдении 45 881 женщин, РМЖ развивается на фоне беременно­сти или вскоре после родов у 2,8% обследо­ванных, а согласно другому сообщению, до 7,3% женщин моложе 45 лет, страдающих РМЖ, явля­ются беременными или кормящими.

Редкость обнаружения РМЖ в сочетании с беременностью или лактацией объясняется тем, что самая высокая заболеваемость приходится на 5-ю декаду жизни — период времени, когда роды нечасты. С другой стороны, 25% случаев заболева­ния встречается в возрасте до 45 лет, в активный репродуктивный период, а около 70% случаев РМЖ, связанных с беременностью и лактацией, отмечается в молодом возрасте (American Cancer Society).

Диагностика

Поздняя диагностика РМЖ в период бере­менности является типичной ситуацией. Гипер­трофия, набухание и изменение консистенции молочных желез, усиленная васкуляризация в от­вет на гормональную стимуляцию, а также ряд возможных осложнений (мастит, галактоцеле) за­трудняют осмотр и маскируют развивающуюся опухоль. Резкое увеличение массы молочной же­лезы во время беременности и лактации не всегда принимается в расчет врачом, наблюдающим бе­ременную, и может быть расценено как нормаль­ное физиологическое явление.Половину опухолей и опухолевидных образо­ваний, выявляемых на фоне беременности и лакта­ции, составляет РМЖ; далее по частоте поражения следуют галактоцеле и хронический лактационный мастит. Кроме совпадения сроков проявления ис­тинного лактационного мастита и РМЖ, нередко совпадает и их клиническая картина. Увеличение васкуляризации железы в период беременности и лактации, а также лимфатической абсорбции в ря­де случаев ведет к быстрой инвазии в окружающие ткани, образуя так называемые острые или диффузно-инфильтративные формы рака (рис.1).

Рис. 1. Пациентка Л., 25 лет. Беременность 12 нед

В то же время в последние годы все чаще встречаются стертые формы воспалительных пора­жений молочной железы, характеризующиеся если не полным отсутствием, то, по крайней мере, сла­бой выраженностью типичных клинических про­явлений. Так, гнойный мастит может протекать с нормальной или субфебрильной температурой, без озноба, без выраженных изменений картины кро­ви, при вялой воспалительной реакции (рис.2).

Рис. 2. Пациентка Ж., 21 года. Беременность 16 нед. Наблюдалась по месту жительства с диагнозом: мастит

Безусловно, с учащением подобных форм вос­палительных заболеваний значительно усложняет­ся дифференциальная диагностика между ними и злокачественным поражением молочной железы соответственно возрастает число случаев недоста­точно обоснованного и неадекватного применения лечебных мероприятий. В частности, назначаемые в связи с ошибочным диагнозом «мастита» физиотерапевтические процедуры настолько стимулиру­ют диссеминацию злокачественного процесса, что к моменту установления правильного диагноза за­болевание нередко находится в неоперабельной стадии .Кроме того, нередко отмечается не­желание выполнять определенные диагностиче­ские процедуры (такие, как биопсия). Все это при­водит к тому, что у беременной женщины с момен­та появления первых симптомов до установления диагноза проходит гораздо больше времени, чем в обычной ситуации (соответственно 15 и 4 мес), а лечение их в среднем начинается на 2—3,5 мес позже, чем в обшей группе больных РМЖ.К моменту установления диагноза средние размеры опухоли колеблются от 5—6 до 15 см, ча­стота распространенных форм—от 72 до 85%, при этом в 20% случаев выявляются метастазы во вну­тренние органы.

Обнаружение РМЖ на максимально ранних стадиях его развития представляется для беремен­ных женщин значительно более важным, чем для всех остальных больных с этим заболеванием. Вот почему обследование молочных желез врачом женской консультации должно стать рутинным.При выявлении какого-либо патологического образования необходимо назначить пациентке УЗИ молочных желез. В связи с опасностью луче­вого воздействия на плод ионизирующие методы диагностики исключаются, однако маммография при адекватном экранировании и защите плода в ряде случаев может выполняться. Ее рекомендует­ся проводить лишь в случае, если при УЗИ на фоне обшей массы гипертрофированных тканей молоч­ной железы выявляется участок, крайне подозри­тельный на рак, так как в 25% случаев маммогра­фия у таких больных дает ложноотрицательный ре­зультат: опухолевые массы сливаются с гипертро­фированными тканями, не позволяя четко диффе­ренцировать злокачественную опухоль (рис. 3).

Рис 3. Маммограмма пациентки А., 23лет. Беременность 23—24 нед

Цитологическое и гистологическое исследо­вание (пункция и биопсия) являются самыми до­стоверными и ценными методами диагностики. С учетом нередко получаемой ложноположительной цитологической картины РМЖ у жен­щин в период беременности и лактации (на фоне гиперпластических процессов в молочной железе) достоверным методом диагностики остается мор­фологическое исследование биоптата, полученно­го при так называемой «Соr»-биопсии либо путем эксцизионной биопсии, проводимой под местной анестезией. Современные биопсийные иглы (диа­метр проникающего элемента иглы не превышает 2 мм) делают эту процедуру менее травматичной в психологическом отношении. Морфологу, выпол­няющему исследование удаленного препарата, необходимо сообщить о наличии у пациентки бе­ременности. Выявление отдаленных метастазов в печени и малом тазу без особого риска может быть произ­ведено с помощью ультразвуковой и магнитно-ре­зонансной томографии. Использование экра­нирования при рентгенографии грудной клетки снижает общую лучевую нагрузку на плод до 0,00008 Гр, что значительно меньше общеприня­той допустимой величины (0,05 Гр). Выполня­емое сравнительно редко радиоизотопное исследо­вание костей скелета несет в себе всего 0,00194 Гр лучевой нагрузки на плод.

Определение уровня рецепторов эстрогенов в опухоли на фоне беременности биохимическим методом обычно дает отрицательный результат, что отчасти связано с блокированием рецепторов эстрогенами, присутствующими в этот период в повышенных концентрациях. Более точное иммуно гистохимическое исследование показывает, что частота рецепторположительных опухолей у бере­менных не отличается от таковой у небеременных пациенток.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина проблема РМЖ и беременности изучается с 1972 г.. До насто­ящего времени актуальной остается проблема постановки диагноза на более ранних стадиях за­болевания.

Большинство наблюдавшихся нами бере­менных сами обнаружили РМЖ. Наиболее ча­стым признаком неблагополучия, заставив­шим их обратиться к врачу, были прощупывае­мая опухоль, изменение состояния всей мо­лочной железы в виде асимметричного набуха­ния и уплотнения, одностороннее увеличение лимфатических узлов, изменение характера выделений из соска, боли в области ареолы и ее отек. Эти первые признаки заболевания в большинстве случаев не могут быть отнесены к ранним. Только половина больных обратились сразу после обнаружения тех или иных изме­нений в молочной железе, и лишь у небольшой группы лечение начато в сроки до 2 нед. Несмотря на относительно короткий анамнез, у ряда больных диаметр опухоли достигал 10 см и у 2/3 пациенток превышал 10 см, достигая 20—27см. Доказательством высокой степени злокаче­ственности РМЖ, развивающегося в период бе­ременности, могут служить данные об отсутст­вии сколько-нибудь выраженной корреляции между размерами опухолевого очага в молочной железе и степенью поражения лимфатическогс аппарата: даже при опухоли размером до 2 см об­наруживается метастатическое поражение лим­фатических коллекторов разно­го уровня, вплоть до надклю­чичных. Вследствие структур­ных и функциональных изме­нений молочной железы в пе­риод беременности и лактации резко увеличивается инвазивность опухолевых клеток, что приводит к чрезвычайно высо­кому темпу роста и быстрому распространению процесса. Из числа наблюдавшихся нами бе­ременных и лактирующих жен­щин 21% к моменту диагности­ки рака признаны первично-неоперабельными. В 88% про­цесс оказался местнораспространенным и лишь в 12% -локальным.

Наиболее частыми у обследованных в этот период наблюдения оказались маститоподобная, отечно-инфильтративная и инфильтративно-язвенная формы рака. К настоящему времени наш Центр располагает данными более чем о 200 случаях сочетания РМЖ, ассоциированного с беременностью.

Таким образом, проблема РМЖ и беременности является комплексной. Она требует коллективного участия врачей различных специальностей (рентгенологов, генетиков, акушеров-гинекологов, онкологов), а также разработки единой программы поэтапного обследования беременных для выявления болезни на максимально ранних сроках. Для решения этой проблемы необходимо включить УЗ-обследование молочных желез в план наблюдения беременной женщины (либо на этапе планирования беременности, либо в I триместре беременности).

Ведение больных

Необходимо ли прерывать беременность, если поставлен диагноз РМЖ? Считается, что прогноз при сочетании РМЖ с существующей беременностью в целом хуже. Логично предположить, что повышение количества эстрогенов в начале беременности, как и увеличение уровня гормонов желтого тела и плаценты во 2-й ее половине, сти­мулируют рост опухоли в молочной железе. Тем не менее, несмотря на чувствительность опухолевой ткани к гормональной стимуляции в период бере­менности и лактации, при сравнении сопостави­мых по возрасту и стадии процесса групп больных выживаемость среди беременных и небеременных женщин оказалась одинаковой. Преры­вание беременности с последующим проведением стандартной химиотерапии также не улучшило прогноз заболевания. Даже при распространен­ных формах болезни выборочное прерывание бе­ременности с последующим выключением функ­ции яичников не позволило существенно улучшить выживаемость. Таким образом, прерывание бере­менности у женщины, страдающей РМЖ, не явля­ется эффективной и адекватной мерой борьбы с заболеванием. Если же пациентка принимает реше­ние о прерывании беременности, то планирование лечения РМЖ в дальнейшем не отличается от тако­вого у небеременных женщин. Наличие бывшей беременности может учитываться в таком случае как один из факторов неблагоприятного прогноза.

При планировании лечения, прежде всего, не­обходимо определить стратегическое направление.

Первый путь, определяемый, прежде всего самой матерью и ее семьей, направлен на сохра­нение и защиту жизни плода за счет снижения эф­фективности лечения матери. Всякое лечение от­кладывается до момента родов. Как правило, про­гноз у пациенток, выбравших этот путь, крайне неблагоприятен.

Второй путь направлен на спасение, прежде всего, матери. В таком случае беременность немед­ленно прекращается, и лечение проводится в полном (адекватном распространенности процесса) объеме.

Однако уже 20 лет существует стратегия, по­зволяющая начать лечение женщины при сохра­нении беременности. Такой вариант предпола­гает применение как современных оперативных вмешательств, так и противоопухолевой лекарст­венной терапии.

В начальных стадиях рака возможно выпол­нение оперативного вмешательства в качестве 1 -го этапа лечения. Объемные хирургические вме­шательства не являются стандартными у беремен­ных женщин, вместе с тем их не следует считать и исключительными. Неоднократно подтвержде­но, что радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция во время беременности безопасны, не несут в себе риска для плода и не приводят к самопроизвольному аборту. Общая анестезия во время операций также, по мнению ряда авторов, безопасна как для матери, так и для плода. Спорными вопросами являются безопас­ность и возможное побочное действие цитостатиков при химиотерапии в период беременности. V. Weibe и Р. Sipila, основываясь на ретроспектив­ных отчетах и выводах, описали действие на орга­низм беременной женщины и плода каждого из наиболее часто используемых в такой ситуации цитостатиков. Во многих случаях имело мес­то воздействие нескольких цитостатиков в соче­тании с лучевой терапией в различные сроки бе­ременности. Наибольший риск развития уродств у плода возникал при проведении химиотерапии в сочетании с лучевой терапией в I триместре бе­ременности. Так, в случае проведения химиотерапии в I триместре беременности частота врожденных уродств составляла 10—20%, возрастала частота спонтанных абортов. Химиотерапия во II и III триместрах может осложниться преждевременны­ми родами, миелосупрессией у матери и плода, кровотечением и инфекцией, задержкой роста плода, рождением мертвого плода. Однако весьма обнадеживающие результаты получены при наблюдении за 54 беременными пациентками, находившимися на лечении по по­воду РМЖ в Andercen Cancer Center в Техасе. Из них 23 (43%) больных получили неоадъювантную химиотерапию и 85% больных — 3 курса хи­миотерапии по схеме РАС (41/48) амбулаторно во II и III триместрах беременности с последующим оперативным лечением. Средний срок беремен­ности составлял 22,8 нед (от 10,9 до 34,4 нед).

Оперативное лечение во время беременности вы­полнено 56% пациенток; оно осуществлялось в любом триместре беременности. Лучевая терапия проводилась после родов. Роды происходили при сроке беременности в среднем 37 нед (от 29 до 42 нед). Масса тела детей при рождении в среднем составила 2964,5 г (от 1389 до 4167 г). Состояние новорожденных по всем показателям не отлича­лось от нормы. У одного ребенка выявлено субарахноидальное кровоизлияние с остаточными явлениями пареза в правой ноге, другой родился с синдромом Дауна. К моменту публикации иссле­дования (июнь 2005 г.) 76% прослеженных паци­енток были живы.

Опубликованные в 2000 г. результаты иссле­дования, в котором химиотерапевтическое лече­ние 7 пациенток проводилось во II и III тримест­рах беременности, также подтверждают возмож­ность применения химиотерапии без патологиче­ского влияния на плод.

При решении вопроса о химиотерапии у бе­ременных, больных РМЖ, следует руководство­ваться, прежде всего, соотношением благоприят­ных непосредственных (для больной) и неблаго­приятных отдаленных (для плода) результатов; на­значение химиотерапии возможно лишь после разъяснительной беседы с пациенткой и ее семьей, если женщина решила сохранить беременность во что бы то ни стало, зная как ожидаемую пользу в отношении своего здоровья, так и потенциальный вред для плода. В каждом случае женщина должна быть полностью ориентирована в диагнозе и ста­дии процесса. Необходимо также установить точ­ный срок беременности с помощью УЗИ.

Поскольку плод чрезвычайно чувствителен к повреждающим воздействиям химиотерапии, на­значать ее в начале беременности нецелесообраз­но. Лечащий врач должен установить, возможно ли, не причиняя вреда пациентке, отложить нача­ло химиотерапии до II—III триместра беременно­сти, когда препараты не смогут оказать поврежда­ющего воздействия на плод.

Важным фактором при назначении химиоте­рапии становится выбор препаратов. Доксорубицин в меньшей степени воздействует на плод в I триместре беременности и остается относительно безопасным в последующие сроки; следующее ме­сто по степени токсичности занимает циклофосфан. Метотрексат и 5-фторурацил оказывают на плод наибольшее повреждающее действие. Одна­ко во многих проводимых в настоящее время ис­следованиях 5-фторурацил применяется в извест­ной схеме РАС. Побочные эффекты таксанов изу­чаются. Таким образом, доксорубицин и циклофосфан в большинстве случаев являются препара­тами выбора, если химиотерапия назначается во II—III триместре беременности.

Несмотря на то, что лучевая терапия доста­точно часто используется в обычной онкологиче­ской практике, у беременных она не применяется с учетом ее тератогенных свойств. Пороговой по­вреждающей дозой для плода в I и II триместрах считается 0,1 Гр; доза от 0,1 до 0,15 Гр приводит к дефектам развития, нарушениям ЦНС, доза 0,5— 1 Гр — к задержке развития, а доза 1—2,5 Гр - к уродствам. В III триместре плод менее чувствите­лен к лучевым воздействиям, но, тем не ме­нее, от лучевой терапии воздерживаются на протя­жении всей беременности.

Как известно, одним из наиболее действен­ных методов терапии РМЖ является гормональ­ное лечение. Продолжаются споры о целесообраз­ности проведения профилактической кастрации у пациенток, перенесших РМЖ на фоне беремен­ности. Пока нет достаточных оснований утвер­ждать, что эта мера удлиняет срок безрецидивного течения и предупреждает метастазирование. Есть также мнение, что отдаленные результаты лече­ния у больных РМЖ, забеременевших впоследст­вии, лучше, чем у больных, перенесших овариэктомию. Объяснить это можно тем, что только при длительном безрецидивном течении болезни после операции женщина может решиться на но­вую беременность.

Все изложенные выше факты и наблюдения позволили Американской коллегии хирургов предложить для беременных следующую тактику лечения.

Выбор метода лечения зависит от стадии заболевания.

1. При начальных стадиях (Т1ab N0 М0) рекомендуется модифицированная радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц с отсроченной реконструкцией. Органосохраняющие операции, требующие послеопера­ционной лучевой терапии, противопоказаны в I триместре беременности. Лучевая терапия может быть отложена до послеродового периода. Адъювантная химиотерапия при раннем раке (Т1ab N0 М0 ) и благоприятных прогностических факторах не рекомендуется, поскольку выживаемость в таких случаях достигает 100%, а рецидивы опухоли не возникают.
2. При неблагоприятных факторах прогноза (недифференцированные, анапластические опухоли, отрицательные гормональные рецепторы опухоли) в начальных стадиях рекомендуется (после родов) адъювантная химиотерапия. При положительных рецепторах после химиотерапии назначают антиэстрогены.
3. При IIа (Т1N1М0, Т1N1М0, Т2N0М0) - IIb (Т2N1М0, Т3N0М0) стадии модифицированная радикальная мастэктомия с отсроченной пластикой является операцией выбора в течение всего срока беременности. При решении пациента прервать беременность химиотерапию назначают сразу после операции.Секторальная резекция с подмышечной лимфаденэктомией и последующей лучевой тера­пией предусматривает необходимость прерыва­ния беременности в I триместре. Если беремен­ность сохраняется и на ее фоне выполняется органосохраняющая операция, лучевую терапию сле­дует отложить до послеродового периода.
   Если больная полностью информирована о возможном риске для плода и отказывается от лекарственного лечения, после операции дополнительная терапия может быть отсрочена до момента раннего родоразрешения. Тамоксифен при эстрогенположительных рецепторах назначают пос­ле завершения беременности и проведения адъювантной химиотерапии.
4. При местно-распространенном РМЖ в стадии IIIa (Т1-2N2М0; T3N1-2M0), IIIb (T4-anyNM0), IIIc (anyTN3M0) и при отечно-инфильтративных формах РМЖ, рекомендовано прерывание беременности в качестве 1-го этапа лечения. Если же пациентка обратилась к врачу в III триместре беременности и считает (как и ее семья) приоритетом здоровье плода (будущего ребенка), в этом случае лечение начинается после раннего родоразрешения.

В случае полной информированности больной о всех возможных осложнениях и при решении немедленно начать лечение, сохранив плод, во II и III триместрах предлагается неоадъювантная терапия по схеме АС (адриамицин, циклофосфан). После окончания химиотерапии и выполнения модифицированной радикальной мастэктомии при эстрогенположительных рецепторах назначают гормонотерапию (после родов).Если у беременной диагностируется распространенный РМЖ с (множественными) отдаленными метастазами, после беседы с родственниками пациентки приоритетной целью становится здоровье плода/ребенка. Выбор метода лечения следует определять индивидуально и предпочтительно консилиумом (хирург, химиотерапевт, специалист по лучевой терапии, психолог) с учетом распространенности опухоли и сроков беременности.

Разумеется, изложенный лечебный подход с использованием химиотерапии не является совершенным. На современном этапе нет отдаленных данных о судьбе и здоровье детей, родившихся у матерей, подвергшихся химиотерапии. Этот вопрос продолжает обсуждаться; выводы о применении этого лечебного метода будут зависеть как от числа наблюдений, так и от их длительности.

Вопрос о возможности беременности после лечения по поводу РМЖ до сих пор не решен. Наряду с мнением о необходимости категорического запрещения последующих беременностей в литературе можно встретить упоминание о возможном минимальном безопасном интервале от болезни до беременности — от 6 мес до 5 лет.

Авторы: А.А. Пароконная, М.И. Нечуткий, Е.Б. Кампова-Полевая, ГУРОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005