Лечение распространённого рака молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Лечение распространённого рака молочной железы

    Лечение распространённого рака молочной железы

    Дата: 29.12.08

    Цель разработки новых препаратов для гор­монотерапии рака молочной железы (РМЖ) — уст­ранение «частичных» свойств агониста эстрогенов. Специфический антиэстроген должен иметь суще­ственные преимущества перед тамоксифеном при лечении эстрогензависимых заболеваний. Поиск привел к созданию нескольких препаратов с прие­млимым эффектом.

    Препарат ICI 182,780 (или фазлодекс) был избран для дальнейшей разработки уже в клинических условиях, поскольку он отлича­ется уникальным фармакологическим профилем и перспективен в плане улучшения результатов ле­чения эстрогенчувствительных форм РМЖ.

    Фазлодекс (ICI 182,780; фулвестрант) — пер­вый представитель нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани. Препарат действует как высокоселективный анта­гонист эстрогенных рецепторов, полностью бло­кируя эффекты эстрогенов и не обладая при этом эстрогеноподобной активностью.

    Фазлодекс связывает эстрогенные рецепторы столь же активно, как и природный эстрадиол. По силе взаимодействия с эстрогенными рецепторами он в 100 раз превосходит тамоксифен. В доклиниче­ских исследованиях показаны и другие преимущест­ва фазлодекса перед тамоксифеном. В частности он полностью блокирует действие эстрадиола на матку. В то же время известно, что при длительном (более 5 лет) применении тамоксифен повышает риск раз­вития рака тела матки. Это, очевидно, обусловлено наличием у тамоксифена свойств частичного агони­ста эстрогенных рецепторов, которые при опреде­ленных обстоятельствах могут усиливаться. Есть ос­нования считать, что при лечении фазлодексом та­кой риск будет исключен. Фазлодекс не вызывает снижения плотности костей, кроме того, он не уве­личивает риск тромбоэмболических осложнений, как это происходит при применении тамоксифена, обладающего эстрогеноподобными свойствами.

    В экспериментальных исследованиях проде­монстрировано, что фазлодекс превосходит тамо­ксифен и по противоопухолевой активности. В частности, на ксенографтах МСF-7 РМЖ у бестимусных мышей показаны преимущества перво­го препарата в отношении частоты и длительно­сти противоопухолевого эффекта. Кроме того, фазлодекс эффективен при наличии резистентности к тамоксифену, что доказано в экспериментах с МСF-7-опухолью.Частичный эффект тамоксифена как агони­ста эстрогенов объясняется тем, что один из доме­нов в комплексе тамоксифен — рецептор эстроге­нов остается активным. В результате сохраняется способность к активации транскрипции и, соот­ветственно, пролиферации эпителиальных кле­ток.

    В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидным антиэстрогенам) фазлодекс пол­ностью устраняет свойства рецепторов эстрогенов как активировать, так и ингибировать транскрип­цию. Показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии опухолей in vitro остаются чув­ствительными к ингибирующему их рост фазлодексу, а один из вариантов резистентности к тамок­сифену обусловлен его частичной активностью как агониста эстрогенов. Исследования in vivo подтвердили, что резистентные к тамоксифену опухоли даже после длительного его применения остаются чувствительными к фазлодексу.В иссле­дованиях на животных установлено, что послед­ний блокирует активность тамоксифена в отно­шении эндометрия. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает приливов, нередко наблюдающихся при примене­нии других антиэстрогенов.В исследовании специалистов из Института рака молочной железы США принимали участие 42 пациентки с метастазами РМЖ, которые ранее получали эндокрино- (тамоксифен, торемифен, ингибиторы ароматаз, мегестрола ацетат, высокие дозы эстрогенов) и химиотерапию. На фоне прие­ма фулвестранта в течение 24 нед у 8 (19%) паци­енток отмечена стабилизация заболевания, в том числе у 2 больных — в течение 2 лет и у 1 — в тече­ние 14 мес. Фулвестрант хорошо переносился. За счет нового механизма действия снижается ве­роятность развития перекрестной резистентности с другими препаратами эндокринной терапии — такими, как тамоксифен и ингибиторы ароматаз. Раннее назначение фульвестранта позволяет дос­тичь лучшего эффекта.

    Значительный практический интерес пред­ставляют результаты 2 крупных рандомизирован­ных двойных слепых клинических исследований с параллельными группами, в которых фазло­декс (фулвестрант) сравнивали с ингибитором ароматазы III поколения анастрозолом (арими-декс) у 851 женщины с метастазами РМЖ при на­личии рецепторов эстрогена (ЭР+) и/или) прогес­терона (ПР+) в ткани опухоли. Ранее больные получали эндокринотерапию тамоксифеном и ко времени включения в исследование у них было прогрессирование заболевания.

    Таким образом, в этих исследованиях фазлодекс применяли в качестве 2-й линии эндокринотерапии (после тамоксифена). Его вводили в дозе 250 мг внутри­мышечно 1 раз в месяц, анастрозол применяли ежедневно перорально в дозе 1 мг. Первичной ко­нечной точкой обоих исследований был период времени до прогрессирования.

    Суммарно в 2 исследованиях 428 больных по­лучили фазлодекс и 423 — анастрозол. В американ­ском исследовании клинический эффект (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация более 24 нед), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), был выше, чем аримидекса (36,1%); еще более значительной оказалась разница в продолжи­тельности эффекта (соответственно 19,3 и 10,5 мес). В европейском кооперированном исследовании установлена небольшая разница в частоте общего эффекта фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%); схожими были также частота клинического улуч­шения и период времени до прогрессирования. Обобщенный анализ результатов указанных иссле­дований показал близкую эффективность фазлоде­кса и анастрозола.

    Таким образом, было доказано, что «чистый» антиэстроген фазлодекс способен преодолевать резистентность к тамоксифену и по эффективности по крайней мере не уступает антиароматазному препарату анастрозолу. Фазлодекс обладает благоприятным профи­лем безопасности, хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных реакций. Редко наблюдаются умеренная боль и воспаление в мес­те введения (в 1% случаев). Еще реже — незначи­тельная астения, головная боль, приливы, сыпь, тошнота, рвота, диарея. При применении этого препарата не наблюдалось существенного увели­чения массы тела. При сравнении с анастрозолом сделано заключение об отсутствии существенных различий в характеристике и частоте побочных ре­акций (кроме редких быстро проходящих местных реакций при использовании фазлодекса).

    В апреле 2002 г. фазлодекс был разрешен в США для использования в качестве 2-й линии эндокрино­терапии гормонопозитивного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузалъном периоде. На следующем этапе клинических испыта­ний изучали эффект фазлодекса у предварительно нелеченых больных в постменопаузе с метастазами РМЖ (1-я линия эндокринотерапии). В сравни­тельное исследование было включено 587 больных (313 получали фазлодекс и 274 — тамоксифен) с ЭР+ и/или) ПР+ опухолями и неустановленным рецепторным статусом (ЭР+/ПР+) у 78% пациен­ток. Фазлодекс вводили по 250 мг внутримышечно 1 раз в месяц; тамоксифен назначали ежедневно по 20 мг перорально. По достигнутому лечебному эффекту группы больных не различались.

    А. Howell проведен анализ 2 исследований, в которых изучалась эффективность фулвестранта и анастрозола в лечении распространенного РМЖ. Задачей было показать, что в качестве 2-й линии терапии у таких больных фулвестрант столь же эффективен, как и анастрозол. Авторы оцени­вали ответ на терапию и сроки развития прогрес­сирования болезни, указывая, что общая выжива­емость зависит от этих параметров.Анализ общей выживаемости основывался на данных об эффективности ичувствительности фулвестранта (250 мг ежемесячно; n = 428 больных) и анастрозола (1 мг ежедневно; n = 423 больных) у женщин в постменопаузальном перио­де с распространенным РМЖ III стадии, у кото­рых наблюдался прогресс болезни на фоне пред­шествующей гормональной терапии.

    Медиана времени составила 27,0 мес (диапа­зон 0—66,9 мес). Умерли 319 (74,5%) пациенток в группе фулвестранта и 322 (76,1%) в группе анаст­розола. При использовании и того, и другого препа­рата наблюдалась длительная выживаемость; 10— 20% пациенток продолжают жить спустя 5 лет пос­ле рандомизации. Среднее значение общей выжи­ваемости составило 27,4 мес в группе анастрозола и 27,7 мес в группе фулвестранта. Фулвестрант, об­ладая хорошей эффективностью, давал значитель­но меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол (р = 0,0234). Текущий анализ общей выживаемости показал, что фулвестрант в качестве гормонотерапии 2-й линии схож с анастрозолом по эффективности при лечении распространенного РМЖ в постменопаузальном периоде.

    В другом исследовании, где сравнивали лече­ние фулвестрантом и тамоксифеном больных в постменопаузе с распространенным РМЖ, так­же отмечены схожие эффективность и чувстви­тельность этих препаратов.При использовании фазлодекса реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались прили­вы и развитие вагинита. Частота местных реакций составляла 2,9%. Анализ данных этого исследова­ния продолжается. В рандомизированных исследованиях, в ко­торые были включены больные с операбельными формами РМЖ, одни пациенты получали фазло­декс в дозе 6 мг внутримышечно ежедневно в те­чение 7 дней до операции (n = 21), другие — в дозе 18 мг (n = 16), а третьи — только наблюдались (n = 19). У больных, получавших в предопераци­онном периоде фазлодекс, выявлено значитель­ное снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в первичных опухолях. Эти наход­ки свидетельствуют о «неагонистическом» антиэстрогенном эффекте фазлодекса.

    Лечение фазлодексом приводит также к снижению содержания стимулируемых эстрогенами протеинов — рS2 и Кi-67 — маркеров клеточной пролиферации. В клиническом исследовании фазлодекса (II фаза) препарат назначали ежемесячно в дозе 100 и 250 мг внутримышечно больным с распро­страненным РМЖ, находящимся в постменопаузе и резистентным к тамоксифену. У 37% пациенток отмечен частичный ответ на лечение, а у 32% — стабилизация заболевания на протяжении 6 мес. Установлено, что перекрестная резистентность к тамоксифену и фазлодексу отсутствует. Примене­ние агониста ЛГ-рилизинггормона (ЛГРГ) золадекса вместо хирургической овариэктомии или облучения таза оказалось предпочтительным для овариальной супрессии у больных РМЖ в пременопаузальном периоде благодаря меньшей травматичности и обратимости воздействия.

    Мета-анализ аналогов ЛГРГ у больных метастатическим РМЖ в пременопаузе показал, что при их сочета­нии с тамоксифеном показатели выживаемости выше, чем при монотерапии любым препаратом. Таким образом, фазлодекс (фулвестрант) является высокоэффективным препаратом с уни­кальным механизмом действия, позволяющим расширить возможности эндокринной терапии больных метастатическим РМЖ, включая рези­стентных к тамоксифену.

    Авторы: М.Р. Личиницер, В.П. Летягин, К.В. Максимов, ГУРОНЦим. КН. Блохина РАМН

    Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005