Рандомизированное клиническое исcледование летрозола у женщин на ранних стадиях рака молочной железы в постменопаузе после пяти лет лечения тамоксифеном - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Рандомизированное клиническое исcледование летрозола у женщин на ранних стадиях рака молочной железы в постменопаузе после пяти лет лечения тамоксифеном

    Рандомизированное клиническое исcледование летрозола у женщин на ранних стадиях рака молочной железы в постменопаузе после пяти лет лечения тамоксифеном

    Дата: 29.12.08

    У женщин с гормонозависимым раком молочной железы лечение Тамоксифеном в течение пяти лет после операции, но не превышающее этот период, увеличивает безрецедивную и общую выживаемость. Ингибитор ароматазы летрозол, подавляя выработку эстрогенов, может улучшать результат после прекращения лечения Тамоксифеном.

    Методы

    Мы провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для определения эффективности 5-летней терапии летрозолом у женщин в постменопаузе, страдавших раком молочной железы, у которых была завершена 5-летняя терапия тамоксифеном. Главным параметром эффективности была оценка безрецидивной выживаемости.

    Результаты

    В это исследование были включены 5187 женщин (медиана продолжительности наблюдения 2.4 г.). Во время первого промежуточного анализа данных было выявлено 207 местных или метастатических рецидивов рака молочной железы или новых случаев рака в контралатеральной молочной железе – 75 в группе летрозола и 132 в группе плацебо, а рассчитанная 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 93 и 87 % соответственно (Р?0.001 для различия безрецедивной выживаемости). В общей сложности умерли 42 женщины в группе плацебо и 31 женщина в группе летрозола (Р = 0.25 для различия по общей выживаемости). Слабо выраженные приливы, артрит, артралгия и миалгия чаще наблюдались в группе летрозола, но вагинальные кровотечение в это группе были более редкими. Впервые возникший остеопороз был диагностирован у 5.8 % пациенток в группе летрозола и у 4.5 % пациенток в группе плацебо (Р = 0.07); частота костных переломов была сходной в двух лечебных группах. После проведения первого промежуточного анализа независимый комитет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал прекратить это клиническое исследование и немедленно сообщить о его результатах участвовавшим в нем медицинским центрам.

    Выводы

    По сравнению с плацебо, лечение летрозолом после завершения стандартной терапии тамоксифеном значимо увеличивает безрецидивную выживаемость.

    Риск возникновения рецидива рака молочной железы сохраняется в течение неопределенного долгого времени после хирургического удаления первичной опухоли, лучевой и медикаментозной терапии. Рост опухоли молочной железы зависит от действия эстрогенов, и поэтому у женщин с опухолями, имеющими эстрогеновые рецепторы, удается добиться длительного снижения риска рецидива посредством подавления активности эстрогенов избирательным модулятором эстрогеновых рецепторов тамоксифеном.

    Послеоперационная терапия тамоксифеном на протяжении 5 лет снижает на 47 % риск рецидива и на 26 % риск смерти. Следует, однако, обратить внимание на результаты исследования National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), показавшие, что у женщин, которые продолжали получать тамоксифен более 5 лет, исход терапии был хуже, чем у женщин, получавших этот препарат только 5 лет. На основании этих результатов, Национальный институт рака рекомендовал, чтобы в обычной клинической практике продолжительность лечения тамоксифеном не превышала 5 лет.

    Тамоксифен является как антагонистом, так и частичным агонистом эстрогеновых рецепторов. Со временем действие этого препарата как агониста эстрогеновых рецепторов может усиливаться, и это приводит к ослаблению его потенциальной противоопухолевой активности.

    Известно, что клетки рака молочной железы, культивируемые в присутствии Тамоксифена, приобретают резистентность к этому препарату и становятся зависимыми от его агонистических эффектов. У женщин с прогрессирующим метастатическим раком молочной железы, несмотря на лечение Тамоксифеном, оказываются эффективными ингибиторы ароматазы (эстрогенсинтетазы), включая летрозол.

    В этом исследовании, в котором участвовали женщины в постменопаузе, леченные по поводу ранней стадии рака молочной железы, мы изучали вопрос о том, оказывает ли летрозол противоопухолевый эффект после завершения терапии тамоксифеном, продолжавшейся 4.5 – 6 лет. Здесь мы приводим результаты первого планового промежуточного анализа. После анализа представленных здесь данных независимый комитет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал, чтобы, в интересах наших пациенток, это исследование было прекращено, а участвовавшие в нем медицинские центры были проинформированы о его результатах. Эти рекомендации были выполнены непосредственно перед публикацией настоящей статьи.


    Методы

    Дизайн исследования

    Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование летрозола III фазы у женщин в постменопаузе, страдавших первичным раком молочной железы, которые завершили 5-летнюю (диапазон 4.5 г. – 6 лет) адъювантную терапию Тамоксифеном. Пациентки были рандомизированы в группу летрозола (2.5 мг) или в группу плацебо; они должны были принимать испытуемые препараты внутрь ежедневно на протяжении 5 лет. Больные были стратифицированы по рецепторному статусу опухоли (положительный или неизвестный), по статусу поражения лимфатических узлов (отрицательный, положительный или неизвестный), а также по предшествующей адъювантной химиотерапии (проводилась или не проводилась).

    Главным параметром эффективности была безрецидивная выживаемость, определенная как время от момента рандомизации до регистрации рецидива первичной опухоли (в молочной железе, в стенке грудной клетки, метастазы в лимфатические узлы или отдаленные метастазы) или возникновение нового первичного рака в контралатеральной молочной железе. Вторичный рак и смерть на фоне отсутствия рецидива или новой злокачественной опухоли в контралатеральной молочной железе не считались событиями в этом анализе.Вторичные параметры эффективности включали оценку общей выживаемостьи (определенную как время до смерти от любой причины), анализ качества жизни и долгосрочной безопасности. Побочные эффекты оценивали в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (версия 2.0). Качество жизни оценивали с помощью двух вопросников: Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey (SF-36) и Menopause-Specific Quality of Life (MENQOL).Дополнительно один раз в год оценивали липидный профиль и минеральную плотность костной ткани. Протокол этого исследования был одобрен этическим комитетом каждого медицинского центра, участвовавшего в его проведении. Все пациентки дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

    Исследованная популяция

    Женщин считали подходящими для включения в это исследование, если к началу адъювантной терапии Тамоксифеном им было не менее 50 лет, или если к началу лечения Тамоксифеном они были моложе 50 лет, но уже находились в постменопаузе, или если к началу лечения Тамоксифеном они были моложе 50 лет, но перенесли к этому времени двустороннюю овариэктомию, или если к началу лечения Тамоксифеном они уже находились в предменопаузе и были моложе 50 лет, но у них возникла аменорея во время химиотерапии или лечения Тамоксифеном или если у них были постменопаузные уровни лютеинизирующего гормона или фолликулостимулирующего гормона. Другими критериями включения в это исследование были: предшествующая терапия Тамоксифеном, продолжавшаяся от 4.5 г. до 6 лет; гистологически подтвержденный первичный рак молочной железы; опухоль, имевшая эстрогеновые, прогестероновые или те и другие рецепторы (криериями наличия таких рецепторов считали их уровень, равный 10 фмоль на 1 мг белка, положительный результат иммуногистохимического исследования или положительный результат иммуноцитохимического анализа на эстрогеновые или прогестероновые рецепторы); отмена Тамоксифена менее чем за 3 мес. до включения в это исследование; общее состояние пациентки, равное 0, 1 или 2 баллам при оценке по шкале Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG (эта шкала имеет от 0 до 5 баллов, и меньший балл означает лучшее общее состояния пациентки); и ожидаемая продолжительность предстоящей жизни более 5 лет. Диагностические исследования для исключения метастазов только у женщин, которые имели соответствующие симптомы или у которых были аномальные результаты анализов крови. Критериями исключения были одновременное применение других исследуемых препаратов и наличие в анамнезе или в настоящее время другого типа рака, помимо рака кожи или рака шейки матки in situ. Не разрешалось применять системную заместительную гормонотерапию или использовать селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Вместе с тем, допускалось использование вагинальных форм эстрогенных препаратов.

    Процедуры, применявшиеся во время исследования

    Женщин рандомизировали в лечебные группы путем использования метода минимизации. Через месяц с ними связывались по телефону и задавали вопросы о соблюдении режима терапии и токсических эффектах. Клиническое обследование, рутинные анализы крови и оценку токсических эффектов проводили один раз в полгода в течение первого года и далее - один раз в год; на протяжении всего исследования один раз в год делали маммографию. Во время первого обследования женщины сообщали исследователю о ранее диагностированных костных переломах, остеопорозе или сердечно-сосудистых заболеваниях. Во время последующих визитов женщины сообщали о новых диагнозах. Лечение летрозолом прекращали в случае возникновения серьезных интеркуррентных заболеваний, неприемлемо тяжелых токсических эффектах, при рецидиве опухоли или по просьбе самой пациентки.

    Вопросники SF-36 и MENQOL заполняли женщины, входившие в одну из подгрупп. Рецидив рака молочной железы определяли на основании морфологического исследования либо на основании клинических или рентгенологических данных; датой возникновения рецидива считали дату, когда он был впервые обнаружен. Промежуточные анализы безопасности терапии летрозолом два раза в год проводил независимый комитет по мониторингу данных и безопасности. Это исследование финансировалось следующими организациями: Canadian Cancer Society, U.S. National Cancer Institute и Novartis Pharmaceuticals. Сбор, обработку и анализ данных осуществлял National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Решение о публикации результатов принял координирующий комитет этого исследования.

    Статистический анализ

    Объем выборки (число пациенток) был рассчитан на основании допущения, что 4-летняя безрецидивная выживаемость составит 88 % в группе плацебо и что мощность выявления 2.5 % различия в 4-летней безрецидивной выживаемости (отношение рисков для рецидива первичной опухоли или метастазов, или для возникновения рака в контралатеральной молочной железе, равное 0.78) составит 80 % при двустороннем уровне значимости, равном 0.05. Эти допущения требовали включения в исследование 4800 женщин в течение 4-летнего периода и двухлетнего наблюдения до достижения 515 событий. Были проведены два промежуточных анализа, после 171 и 342 событий. Предусматривалась возможность принятия решения о прекращения исследования во время промежуточного анализа, если бы значение Р стратифицированного логрангового теста было меньше номинального уровня значимости, рассчитанного путем применения альфа-функции Lan – DeMets с границами O’Brien – Fleming, которые поддерживали общую значимость исследования на двустороннем уровне, равном 0.05.

    Минимальное число событий, необходимое для первого промежуточного анализа (171) было достигнуто к марту 2003 г. Настоящая статья основана на результатах, представленных независимому комитету по мониторингу данных и безопасности 22 августа 2003 г.; они включает информацию об эффективности по 19 августа 2003 г. и данные о побочных эффектах по 28 февраля 2003 г. Двумя параметрами эффективности, рассматривавшимися в промежуточном анализе, были безрецидиваная выживаемость и общая выживаемость. Для анализа безрецидивной выживаемости данные о женщинах, которые умерли на фоне отсутствия рецидива рака молочной железы и нового первичного рака в контралатеральной молочной железе, были лимитированы на дату смерти. Для сравнения лечебных групп с точки зрения безрецидивной и общей выживаемости был использован стратифицированный лог-ранговый тест, который учитывал факторы стратификации, применявшиеся для рандомизации. Для сравнения групп в плане частоты токсических эффектов использовали критерий хи-квадрат. Все приведенные значения показателя Р являются двусторонними.

    Результаты

    Исследованная популяция

    В период с августа 1998 г. по сентябрь 2002 г. были рандомизированы 5187 женщин; 2593 из них были включены в группу летрозола и 2594 – в группу плацебо. Для завершения набора женщин в дополнительное исследование, касавшееся влияния летрозола на состояние костной ткани, в исследование было включено большее количество пациенток, чем планировалось. Тридцать женщин (18 в группе летрозола и 12 в группе плацебо), у которых не было исходных индивидуальных регистрационных карт, были исключены из анализа.

    Тридцать девять пациенток (19 в группе летрозола и 20 в группе плацебо) были признаны не подходящими для участия в исследовании, поскольку они получали тамоксифен слишком долго, у них прошло слишком много времени после отмены Тамоксифена, их менопаузный статус не удовлетворял критериям включения, у них ранее уже был рецидив, у них был в анамнезе или во время первичного обследования рак другого типа, первичное хирургическое вмешательство было неадекватным, у них была рецептор-негативная опухоль, исходно они были неадекватно обследованы, или же одновременно получали гормонотерапию. Этих женщин включали в анализ в соответствии с принципом intention-to-treat. Две лечебные группы были сбалансированы между собой в плане всех основных исходных характеристик (табл. 1).

    Результаты исследования

    При первом промежуточном анализе на медиане наблюдения, равной 2.4 г., произошло 207 событий (т. е. 40 % от числа событий, необходимого для окончательного анализа). При этом числе событий граница O’Brian-Fleming составляла 0.0008. На рис. 1А показаны кривые Каплана-Мейера для безрецидивной выживаемости в двух группах. Рассчитанная 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 93 % в группе летрозола и 87 % в группе плацебо. Относительный риск местного или метастатического рецидива, либо возникновения нового рака в контралатеральной молочной железе в группе летрозола, по сравнению с группой плацебо, составил 0.57 (95 % доверительный интервал: 0.43-0.75; Р = 0.00008). Мы провели также специальный дополнительный анализ, в котором учли случаи смерти женщин, не имевших рецидива или нового рака в контралатеральной молочной железе, в качестве событий при определении безрецидивной выживаемости, вместо цензурирования данных об этих женщинах. В этом анализе относительный риск смерти, рецидива или рака в контралатеральной молочной железе в группе летрозола, по сравнению с группой плацебо, составил 0.61 (95 % доверительный интервал: 0.47-0.79; Р?0.001).

    Незапланированный подгрупповой анализ показал, что эффект летрозола был по крайней мере таким же у женщин без метастазов в лимфатические узлы (относительный риск рецидива и возникновения нового рака в контралатеральной молочной железе равный 0.47; Р = 0.0005), как и у женщин с метастазами в лимфатические узлы (относительный риск 0.60; Р = 0.003). В табл. 2 показана локализация рецидивов; в группе летрозола, по сравнению с группой плацебо, было меньше локально-регионарных и отдаленных рецидивов, а также меньше случаев нового рака в контралатеральной молочной железе.

    Таблица 1. Исходные характеристики 5157 женщин в постменопаузе, включенных в анализ*

    Характеристики

    Группа летрозола

    (N = 2575)

    Группа плацебо

    (N = 2582)

    Менопаузный статус – число (%)

    Данные отсутствуют

    8 (<1)

    4 (<1)

    Возраст ?50 лет

    1958 (76)

    1953 (76)

    Возраст <50 лет, считались постменопаузальными

    177 (7)

    146 (6)

    Возраст <50 лет, двусторонняя овариэктомия

    91 (4)

    101 (4)

    Возраст <50 лет, аменорея

    327 (13)

    364 (14)

    Постменопаузные уровни лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормона

    14 (<1)

    14 (<1)

    Возраст в момент включения в исследование

    Данные отсутствуют – число (%)

    6 (<1)

    1 (<1)

    ?39 лет – число (%)

    10 (<1)

    5 (<1)

    40-49 лет – число (%)

    193 (7)

    207 (8)

    50-59 лет – число (%)

    855 (33)

    875 (34)

    60-69 лет – число (%)

    829 (32)

    855 (33)

    ?70 лет – число (%)

    682 (26)

    639 (25)

    Медиана возраста – годы

    62.4

    62.0

    Предшествующая адъювантная лучевая терапия – число (%)

    Данные отсутствуют

    12 (<1)

    5 (<1)

    Нет

    1012 (39)

    1047 (41)

    Да

    1550 (60)

    1528 (59)

    Неизвестно

    1 (<1)

    2 (<1)

    Предшествующая адъювантная химиотерапия – число (%)

    Данные отсутствуют

    7 (1)

    1 (1)

    Нет

    1393 (54)

    1404 (54)

    Да

    1175 (46)

    1177 (46)

    Тип операции – число (%)

    Секторальная резекция молочной железы

    1451 (56)

    1466 (57)

    Радикальная мастэктомия

    1286 (50)

    1301 (50)

    Удаление подмышечных лимфоузлов

    2428 (94)

    2447 (95)

    Статус подмышечных лимфоузлов – число (%)

    Данные отсутствуют

    7 (<1)

    1 (<1)

    Негативный

    1291 (50)

    1290 (50)

    Позитивный

    1175 (46)

    1195 (46)

    Неизвестный

    102 (4)

    96 (4)

    Рецепторный статус - число (%)

    Данные отсутствуют

    8 (<1)

    2 (<1)

    Позитивный

    2518 (98)

    2530 (98)

    Неизвестный

    49 (2)

    50 (2)

    Предшествующие переломы костей - число (%)

    Данные отсутствуют

    5 (<1)

    2 (<1)

    Нет

    2276 (88)

    2270 (88)

    Да

    288 (11)

    307 (12)

    Неизвестно

    6 (1)

    3 (1)

    Предшествующий остеопороз - число (%)

    Данные отсутствуют

    10 (<1)

    5 (<1)

    Нет

    2260 (88)

    2278 (88)

    Да

    304 (120)

    297 (12)

    Неизвестно

    1 (<1)

    2 (<1)

    Предшествующие сердечно-сосудистые заболевания – число (%)

    Данные отсутствуют

    8 (1)

    5 (1)

    Нет

    2256 (88)

    2292 (89)

    Да

    311 (12)

    284 (11)

    Неизвестно

    0

    1 (<1)

    * «Данные отсутствуют» = данные не приведены; «неизвесто» = данные приведены как “неизвестные”.


    Таблица 2. Рецидивы первичного рака и новый рак в контралатеральной молочной железе

    Параметры

    Группа

    летрозола

    (N = 2575)

    Группа

    плацебо

    (N = 2582)

    Число (%)

    Рецидив*

    61 (2.4)

    106 (4.1)

    Локальный, только ипсилатеральная молочная железа

    6

    19

    Локальный, только ипсилатеральная стенка грудной клетки

    2

    7

    Только регионарные лимфоузлы

    6

    4

    Отдаленный участок или участки**

    47

    76

    Костный мозг

    4

    4

    Легкие

    9

    14

    Кости

    29

    44

    Плевральный выпот

    0

    8

    Печень

    14

    13

    Центральная нервная система

    0

    2

    Прочие

    11

    18

    Только новая первичная опухоль в контралатеральной молочной

    железе

    15 (0.5)

    26 (1.0)

    Общее число рецидивов или нового рака в контралатеральной молочной железе

    75

    132

    *Данные относятся к женщинам с рецидивом первичного рака, у которых возник или не возник рак в контралатеральной молочной железе.
    ** У некоторых пациенток был отделенный рецидив более чем одной локализации.

    Среди 25 пациенток, у которых были только местные рецидивы в прооперированной молочной железе, у 4 обнаружен протоковый или дольковый рак in situ (все эти женщины относились к группе плацебо), а среди 40 женщин, у которых возник новый первичный рак в контралатеральной молочной железе, у 6 обнаружен протоковый или дольковый рак in situ (1 пациентка относилась к группе летрозола и 5 – к группе плацебо). В общей сложности умерли 73 пациентки (31 в группе летрозола и 42 в группе плацебо) (табл.3). Рассчитанная 4-летняя общая выживаемость составила 96 % в группе летрозола и 94 % в группе плацебо. Риск смерти от любой причины в группе летрозола, по сравнению с группой плацебо, составил 0.76 (95 % доверительный интервал: 0.48-1.21; Р = 0.25). В табл. 4 показаны данные о безрецидивной выживаемости и общей выживаемости в течение 4 лет.

    Безопасность

    В табл. 5 приведены данные о безопасности и токсических эффектах у первых 4299 пациенток, включенных в это исследование. Интенсивность токсических эффектов была в основном 1-й и 2-й степени. Приливы, артрит, артралгия и миалгия чаще наблюдались у пациенток группы летрозола, чем у пациенток группы плацебо (P<0.05 во всех случаях). Вагинальные кровотечения чаще имели место у женщин в группе плацебо (Р = 0.01). Вследствие токсических эффектов из исследования были исключены 4.5 % пациенток в группе летрозола и 3.6 % пациенток в группе плацебо; это различие не является статистически значимым (Р = 0.11). Примерно одинаковое число пациенток в группе летрозола (256) и в группе плацебо (254) отказалось от дальнейшего приема препарата.

    В группе летрозола, по сравнению с группой плацебо, отмечена тенденция к более высокой частоте новых случаев остеопороза (Р = 0.07). В группе летрозола у несколько большего числа женщин имело место хотя бы одно сердечно-сосудистое осложнение или новый костный перелом, но ни одно из этих различий между группами не достигло уровня статистической значимости (Р = 0.40 и Р = 0.24 соответственно).

    Таблица 3. Причины смерти*

    Причина

    Группа летрозола

    (N = 2575)

    Группа плацебо

    (N = 2582))

    Число

    Рак молочной железы

    9

    17

    Другой первичный рак

    4

    4

    Другое заболевание или состояние

    17

    21

    Неизвестна

    1

    0

    * Причины смерти были указаны исследователями.

    Таблица 4. Безрецидивная и общая выживаемость в течение 4 лет

    Параметры

    Группа

    летрозола

    (N = 2575)

    Группа

    плацебо

    (N = 2582)

    Абсолютное

    различие

    (95 % ДИ)*

    Процент

    Безрецидивная выживаемость

    1 год

    98.6

    97.8

    0.8 (0.0-1.5)

    2 года

    96.7

    94.8

    1.9 (0.6-3.3)

    3 года

    95.2

    90.2

    5.0 (2.7-7.3)

    4 года

    92.8

    86.8

    6.0 (2.0-10.1)

    Общая выживаемость

    1 год

    99.8

    99.7

    0.1 (-0.2 – 0.4)

    2 года

    98.9

    98.6

    0.3 (-0.5 – 1.1)

    3 года

    97.7

    96.9

    0.8 (-0.8 – 2.3)

    4 года

    96.0

    93.6

    2.4 (-0.9 – 5.6)

    * ДИ = доверительный интервал.

    Таблица 5. Побочные эффекты, возникшие во время исследования*

    Побочные эффекты

    Группа летрозола (N = 2154)

    Группа плацебо (N = 2145)

    Р

    Степень побочного эффекта

    Степень побочного эффекта

    1

    2

    3

    4

    Любая

    1

    2

    3

    4

    Любая

    Число (процент)

    Число (процент)

    Отеки

    305

    62

    3

    0

    370 (17.2)

    267

    65

    2

    1

    335 (15.6)

    0.17

    Приливы

    636

    380

    0

    0

    1016 (47.2)

    552

    317

    0

    0

    869 (40.5)

    0.001

    Повышен-ная утомля-емость

    520

    112

    11

    0

    643 (29.9)

    477

    125

    5

    0

    607 (28.3)

    0.26

    Потливость

    360

    116

    0

    0

    476 (22.1)

    323

    122

    0

    0

    445 (20.7)

    0.28

    Запор

    185

    35

    4

    0

    224 (10.4)

    169

    45

    2

    0

    216 (10.1)

    0.72

    Вагиналь-ное кровотечение

    75

    15

    2

    * Данные о побочных эффектах, частота которых в двух группах различалась более чем на 1 % или частота которых в каждой группе составила не менее 10 %. Степени побочных эф