Лучевая терапия при раннем, местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Лучевая терапия при раннем, местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы

    Лучевая терапия при раннем, местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы

    Дата: 29.12.08

    Доклад(Заседание Московского Онкологического Общества; тема Лучевая терапия рака молочной железы)
    Авторы: С.И.Ткачев, З.П.Михина, О.П.Трофимова, О.В.Извекова, В.С.Данилова, М.П.Баранова(РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

    Для оценки возможностей лучевого метода в лечении больных раком молочной железы (РМЖ) анализ проведен, в зависимости от распространенности процесса, в трех основных группах: «ранние» опухоли (I-II стадии), местно-распространенные (IIB, IIIA, IIIB стадии); метастатический рак.

    «Ранний» рак молочной железы

    В лечении больных на «ранних» стадиях РМЖ применяются: радикальная резекция опухоли с лимфаденэктомией и последующей лекарственной и /или лучевой терапией (ЛТ); радикальная мастэктомия с системным лечением (химиотерапия, эндокринная терапия) и/или лучевой терапией.Лучевая терапия является обязательным компонентом комплексного лечения после радикальной резекции. Стандартом является облучение оставшейся части молочной железы и, по показаниям, регионарных зон, 2 Гр 5 раз в неделю, 5-7 недель, суммарно до 50 Гр на всю железу и 10-20 Гр – локальное облучение ложа удаленной опухоли («буст»). Длительность полного курса ЛТ (до 7 недель) вызывает отрицательные эмоции у большинства больных, что порождает стремление разрабатывать схемы ЛТ с увеличением дозы за фракцию и уменьшением времени ЛТ.

    Интраоперационная радиотерапия после лампэктомии с подведением дозы 15-17 Гр за один сеанс активно изучается с 1998 года во многих зарубежных странах. По предварительным данным переносимость метода, заживление раны, косметический эффект удовлетворительны. Частота местных рецидивов не больше, чем при 6- недельном курсе послеоперационной лучевой терапии. Метод, имеет существенные ограничения: возраст больных должен быть более 40 лет, наличие одного очага не более 2,5см., непораженные края резекции (?2 мм от опухоли), гистологическая форма - протоковый рак, без поражения лимфатических узлов. После удаления опухоли определяется полость в объеме удаленной опухоли и 1-2 см вокруг, при срочном морфологическом исследовании изучаются края резекции, сторожевой лимфатический узел. Доза 15-17 Гр подводится к ложу удаленной опухоли с использованием ортовольтного аппарата, расположенного в операционной комнате.

    Большое внимание также уделяется внедрению методов дистанционного облучения ложа удаленной опухоли с использованием 3Д планирования, нескольких фигурных полей, создаваемых многолепестковыми диафрагмами линейных ускорителей (конформная ЛТ) или с использованием инверсного планирования (модулированная ЛТ). Указанные методы позволяют подвести на ложе опухоли дозу 38,5 Гр за 10 фракций, по 2 фракции в день, в течение 5 дней лечения.

    Продолжаются исследования по выделению групп больных с благоприятным прогнозом, которым лучевую терапию проводить не обязательно.При ранней стадии РМЖ после радикальной мастэктомии облучение грудной клетки, и/или регионарных зон лимфоотока проводится только при наличии неблагоприятных факторов: ? 4 пораженных лимфатических узлов, опухолевых эмболов или инвазии сосудов/окружающей клетчатки, III степени злокачественности опухоли, расположение опухоли во внутренних или центральных квадрантах молочной железы. Во всех остальных случаях проводить лучевую терапию не рекомендуется.Опыт РОНЦ обобщает данные о лечении 381 больной ранними стадиями РМЖ. В этой группе выполнялась радикальная резекция с последующей лучевой терапией (315 больных) или без облучения (66 пациенток).

    У 22 женщин перед операцией облучали только первичную опухоль в дозе 10 Гр за две фракции. Операция выполнялась на следующий день после облучения. В послеоперационном периоде проводилось облучение всей железы в дозе 50 Гр. У 219 женщин после операции подведена доза на молочную железу с медианой 50 Гр. У 73 больных облучение всей железы в дозе 50 Гр дополнялось дозой 10 Гр на ложе опухоли.Период наблюдения составил 8,1-139,3 месяца, медиана – 69,4 мес. Местные рецидивы в области послеоперационного рубца выявдядись достоверно чаще у 66 больных после радикальной резекции без лучевой терапии при сравнении с 315 пациентками после радикальной резекции с лучевой терапией (21,2% против 4,8%, соответственно, р<0.0001). Местных рецидивов не выявлено у 22 больных с предоперационным «бустом» 10 Гр при средних сроках наблюдения 57,4 мес. Таким образом, наши данные подтверждают важную роль лучевой терапии в уменьшении частоты местных рецидивов после радикальных резекций.

    Проведение предоперационного «буста» 10Гр на опухоль требует дальнейшего исследования.

    Местнораспространенный рак молочной железы

    При местнораспространенном РМЖ (IIB, IIIA и IIIB) возможности хирургического лечения ограничены. Поэтому, на первом этапе комбинированного лечения применяется лучевая терапия, химиотерапия, или их сочетания, с целью перевести процесс в операбельное состояние. Лучевая терапия в дозах 40-60 Гр подводится на молочную железу и регионарные области в самостоятельном варианте или в сочетании с радиомодификаторами. После этого оценивается эффект и определяются показания к хирургическому вмешательству.

    При возможности выполнения операции после нескольких курсов химиотерапии, лучевое лечение назначается в послеоперационном периоде. Хирургическое лечение проводится, как правило, в объеме радикальной мастэктомии. Лучевая терапия проводится с учетом прогностических факторов, полученных при морфологическом исследовании удаленных тканей. ЛТ после мастэктомии применяется при рТ3N0 (опухоль более 5 см.) и/или наличии 4 и более метастазов в подмышечных лимфоузлах, во всех случаях с III стадией (опухоль T3N1-2, T4N0-2, T1-4N3).Изучены результаты лечения 142 больных местно-распространённым РМЖ. Их возраст 35 - 76 лет (медиана – 56 лет); IIIА стадия диагностирована у 50, IIIB – у 92 больных; при N0-1 – в 52, N2 – в 90 случаях.Лечение было начато с ЛТ у 30 пациенток, ХТ+ЛТ у 45, терморадиотерапии (ТРТ) – 27, ТРТ+ХТ у 40 больных. Химиотерапия проводилась по схемам CMF, CAF, VAM, CMFVP, количество курсов составляло 1-8, в среднем – 6 курсов.

    Локальную гипертермию первичной опухоли и конгломератов метастатических узлов подключали после подведения 10-12 Гр стандартной ЛТ. Облучение молочной железы и всех регионарных зон, проводилось в два этапа, 2 Гр за фракцию, 5 раз в неделю, в течение 9,0–10,5 недель, с учетом перерыва между этапами лечения. На I этапе СОД на локо-регионарный объем составляла 40-44 Гр. После перерыва в 2-3 недели проводился II этап с подведением на всю молочную железу СОД 60 Гр и на остаточные узлы в подмышечной области и в молочной железе до 60-74 Гр.

    В группе из 75 больных, которым проведена лучевая или химио-лучевая терапия отмечена частичная регрессия (ЧР) у 32 (42,7%) больных, полных регрессий (ПР) не было. В основной группе из 67 больных (27 – ТРТ, 40 – ТРТ+ХТ) объективный эффект выявлен в 72,8% и 82,6%, соответственно, с большей частотой полных регрессий при ТРТ+ХТ чем при ТРТ (34,8% против 11,4%, р=0,01).В операбельное состояние переведено 50,7% больных из группы ТРТ±ХТ и 40% больных из группы ЛТ±ХТ. Всего 64 пациенткам была выполнена операция в объеме радикальной мастэктомии с сохранением большой или обеих грудных мышц. Все больные прослежены не менее 8 лет после окончания лечения.

    Местные рецидивы выявлены в 21,9% случаев после РМЭ, в 26,9% – у больных с ПР опухоли после консервативного лечения. Отдаленные метастазы у больных комбинированной и консервативной группы были одинаково часто – в 51,6% и 44,9%. Отдаленные метастазы чаще появлялись у больных, имеющих местные рецидивы или не излеченную опухоль, при сравнении с больными, их не имеющими (60,3% против 34,8%, соответственно, р=0,0028).

    Медиана выживаемости в мес, процент выживших 5 и 8 лет в общей группе составили 61,0 мес, 50,7% и 36,5%. При комбинированном лечении (64 больных) – 79,7 мес 59,6% и 47,5%, при консервативном (78 больных) – 44,6 мес 43,7% и 27,0%. Выживаемость была лучше у больных при комбинированном лечении по сравнению с консервативным (р< 0.05; log-rank test). Самые высокие показатели общей 8-летней выживаемости (65,8%) отмечены в группе комбинированного лечения с неоадъювантным применением ТРТ+ХТ.

    Лучевая терапия костных метастазов

    В последнее десятилетие внедрятся в практику метод одно-/двух фракционного облучения областей скелета. В РОНЦ изучена эффективность однофракционного (6 Гр) облучения в сравнении с более длительными методиками (3-4 Гр за 10-5 фракций). Изучены результаты лечения 125 больных с множественными метастазами в кости, которым проведено 247 этапов облучения 487 зон скелета.

    При всех схемах фракционирования использовалась методика поэтапной лучевой терапии, которая заключается в облучении не только пораженных метастазами участков, но и всей анатомической зоны, в которой очаги расположены. Такой подход обусловлен невозможностью определения границ поражения кости современными диагностическими методами. Для поэтапного облучения скелет условно делили на 13 зон: 4 зоны – все отделы позвоночника, 2 зоны - половины таза с проксимальными отделами бедренных костей, 7 зон – череп, плечевые пояса, ребра, свободные части верхних и нижних конечностей.Показания к лучевой терапии при поражении костей – стойкий болевой синдром, угроза перелома или уже состоявшийся патологическй перелом, недостаточная эффективность системных методов лечения. Наиболее часто применялись режимы облучения 4/20-24 Гр (70%), 3/21-24 Гр (10%), однократно 6 Гр (20% больных).

    У 48 пациенток оценен результат облучения 107 зон скелета по данным рентгенологического исследования, преимущественно позвоночника (43%) и костей таза (45%). Показано, что определяемая на рентгенограммах репарация в зонах ЛТ, выявляется через 6-12 мес., поэтому сроки первой контрольной рентгенографии должны быть не ранее 3 – 6 мес. после радиотерапии.Для оценки обезболивающего эффекта ЛТ разработана анкета с вопросами о характере боли (интенсивность её, класс обезболивающих препаратов и частота их приема). Анкеты заполнили 54 пациентки. Из них 35 получили одну фракцию 6Гр на 56 зон скелета, у 18 больных – в виде нескольких средних фракций, на 23 зоны. Боль после ЛТ заметно уменьшалась при всех схемах через 4-8 недель, с более быстрой реализацией эффекта при средних фракциях. Подавляющее большинство - 90% больных не испытывали боли в облученной зоне через 16 недель исследования.

    Токсичность ЛТ изучена за каждый из 247 этапов. Этап определялся коротким промежутком времени (2-4 недели), за который одновременно или последовательно проводилась ЛТ одной или нескольких зон скелета. Острые реакции со стороны желудочно-кишечного тракта возникали при облучении, в основном, позвоночника и таза. В первой группе при среднем фракционировании дозы изучены 191 этап с облучением 355 зон скелета, из них 218 (61,4%) грудные, поясничные позвонки и кости таза. Во второй группе, при облучении одной крупной фракцией 6Гр - 56 этапов, 132 зоны, из них 90 (68,1%) позвоночник, кости таза. Тошнота и рвота наблюдались одинаково часто в I и II группах (21% и 23,2% соответственно). Острые колиты и энтериты были у 24 (12,6%) пациенток I группы и у 2 (3,6%) – во второй, у 7 больных 1 группы ЛТ прекратили из-за их выраженности. Гематологическая токсичность изучена для каждого из 69 этапов при облучении 153 зон скелета, при схемах ЛТ 4/20-24Гр, 3/21-30Гр. С увеличением облученных зон скелета с 1 до 6, нарастали изменения всех показателей периферической крови, как в группе с одной ЛТ, так особенно в группе с ЛТ+ХТ. Однако достоверные различия имелись только для лейкопении, которые чаще выявлялись при ХТ+ЛТ (55,6% против 84,8%, соответственно, р=0,0105). Таким образом, острые лучевые реакции со стороны крови и кишечника появлялись чаще при химиолучевой терапии по сравнению с одной ЛТ, особенно при одномоментном облучении нескольких зон скелета.

    Лучевая терапия метастазов в головной мозг

    Лучевая терапия метастазов в головной мозг применяется в РОНЦ с начала 1980-х годов. Результаты лечения анализированы у 299 больных. Возраст больных составлял 26 – 89 лет, медиана - 50 лет. Индекс Карновского (KPS) ?70% отмечен в 51,8%. Первичная опухоль не определялась у 215 (71,9%), и напротив, имелась у 84 (28,1%) больных. Отдаленные экстракраниальные метастазы (ЭМ) были диагностированы у 250 (83,6%) больных.

    Неврологические симптомы на момент диагностики метастазов в мозг имелись у 287 (96,0%) больных. По данным КТ/МРТ 1 очаг в головном мозгу был выявлен у 103 (34,4%), 2-3 очага у 87 (29,1%), множественные очаги – у 94 (31,4) больных; у 15 число метастазов установить не удалось. В 133 (44,5%) случаях метастазы были осложненными, с распадом, выраженным отеком, смещением срединных структур. Диаметр метастазов был в пределах 0,2-6 см, медиана 2,5 см. Лечение метастазов в мозг начиналось с кортикостероидной терапии. Положительный ответ на кортикостероиды отмечен у 124 (54%) больных, отсутствовал у 103, не указан – у 72.Облучение головного мозга планировалось у 125 (41,8%) в самостоятельном варианте, у 158 (528%) – в сочетании с химиотерапией, в 16 случаях – как дополнение к хирургическому удалению метастаза. В 98,7% случаев лечение начинали с облучения всего головного мозга. Использовали фракционирование 2,0-2,5 Гр у 142 и среднее (2,6-4,0 Гр) – у 157 больных.

    У 178 больных проводили облучение только всего мозга, из них у 9 после удаления опухоли. У 117 применили ЛТ всего мозга + локально отдельных метастазов, из них у 7 после нейрохирургической операции. Всего консервативное лечение проведено 279 больным, комбинированное, с удалением опухоли – 16.Суммарные очаговые дозы (СОД), подведенные на весь головной мозг, составили 4-61 Гр по изоэффекту (иГр), медиана – 39 иГр. СОД на отдельные метастазы у больных с ЛТ всего мозга+локально составили 30-92 иГр., медиана 56 иГр (с учетом ЛТ всего мозга).

    После окончания лучевой терапии объективный ответ в виде полной или частичной регрессии неврологических симптомов получен у 233 (89,6%) больных. Результаты лечения указаны в таблице.

    Продолжительность жизни больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг после различных методик лечения

    Лечебные группы Число больных Выживаемость Медиана (мес)
    1 год (%) 2 года (%)
    Общая группа 299 37,1 14,7 7,6
    Комбинированное лечение 16 65,5 32,0 14,3
    Консервативное лечение 283 35,0 13,4 7,3
    Лучевая терапия всего мозга * 169 26,8 10,0 4,8
    СОД 20-40 Гр 77 23,0 11,7 4,8
    СОД более 40 Гр 83 31,9 10,2 5,4
    Лучевая терапия
    на весь мозг+ локально на метастаз
    110 50,0 19,3 12,2
    СОД до 50 Гр 20 28,3 0 6,2
    СОД 50-60 Гр ** 60 55,0 20,6 14,2
    СОД 60 и более ** 30 42,5 24,3 9,4
    * У 9 больных лечение прекращено на СОД менее 20Гр, их выживаемость: 1,4 мес, 11% и 0%
    ** Достоверные различия между СОД 50-60Гр и менее 50Гр (р=0,0168) и (р=0,0505)

    Актуриальная 1-2-летняя выживаемость в общей группе из 299 больных составила 37,1 и 14,7%, при консервативном лечении 279 больных - 35,0 и 13,4%, у 16 оперированных больных – 65,5 и 32,7%. Медиана выживаемости в этих группах соответствовала 7,6; 7,3; 14,3 мес.

    При консервативном лечении у 169 больных облучали только весь мозг, выживаемость составила 4,8 мес., 26,8%, и 10%; при сочетанной ЛТ (весь мозг+локально) у 110 больных - 12,2 мес 50% и 19,3%.Значимые различия имелись между консервативным и хирургическим лечением, между группами больных без и с локальным облучением метастазов (р=0,000).

    Лучшая выживаемость отмечена при СОД на метастазы 50-60 Гр (14,2 мес., 55% и 20,6%). При увеличении доз свыше 60 Гр выживаемость не улучшалась (9,4 мес, 42,5% и 24,3%).

    Таким образом, при лечении больных метастазами рака молочной железы в мозг необходимо подводить на весь мозг не менее 30 Гр, а к отдельным метастазам СОД не менее 56-60 Гр. Следует активнее внедрять комбинированное лечение с дополнительными методами химио-лучевой терапии после нейрохирургических операций.

    По материалам Вестника Московского Онкологического Общества, №5, май 2004