Опухоли молочных желез

В России в 2000 г. злокачественные опухоли мо­лочной железы были обнаружены у 44 840 пациенток (38,24 на 100 тыс. населения). Диагноз морфологиче­ски верифицирован в 93% случаев. У 60,3% пациен­ток был рак молочной железы (РМЖ) I—II стадии, у 26,3% — III стадии и у 12,4% — IV стадии.Наиболее высокие уровень заболеваемости и темпы прироста показателей в 2000 г. отмечены в возрастных группах 60—64 года и 75 лет и старше — соответственно 134,6 и 137,68 на 100 тыс. населения, что в 1,5 и 1,95 раза превысило показатели в указан­ных группах в 1991 г.

Стандартизованный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований мо­лочной железы вырос с 1991 по 2000 г. на 17,29%, со­ставив 17,24 на 100 тыс. населения. Среднегодовой темп прироста — 1,79%.Наиболее высокая смертность женщин от РМЖ наблюдается в возрастных группах 75—79 и 80—84 лет: соответственно 88,87 и 89,35 на 100 тыс.

В 2000 г. в России под наблюдением находились 353 201 больная РМЖ, в том числе в течение 5 лет и более — 190 030 женщин. Средний показатель 5-лет­ней выживаемости при данной патологии в нашей стране равен 55%. Следует подчеркнуть «значитель­ное постарение» РМЖ и относительно неплохие от­даленные результаты .

Различия в течении заболевания у разных пациен­тов обусловлены биологическими особенностями опу­холей. Определение прогноза любого онкологического заболевания, включая и РМЖ, предполагает по сущест­ву идентификацию маркеров, которые в той или иной степени связаны с перечисленными биологическими особенностями опухоли и позволяют прогнозировать развитие патологии, подбирать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность.

Наиболее значимые прогностические парамет­ры при РМЖ

1. размер опухоли;
2. наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;
3. истологическая степень злокачественности;
4. уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона);
5. маркеры активности синтеза ДНК:

• индекс метки,
• фракция 5-фазы,
• активность тимидинкиназы,

6. Кi-67,

• плоидность или индекс Д Н К.;

7. рецепторы факторов роста или регуляторов роста, включая онкогены:

• рецепторы эпидермального фактора роста (ЕGF-R),
• НЕR2/neu,
• рецепторы инсулиноподобного фактора рос­та (IGF-R),
• рецепторы к соматостатину;

8. опухолевосупрессорные гены:

• р53,
• Nm23;

9. другие изучаемые параметры:

• hear-shock protein (hsp27),
• рS2,
• протеин, связанный с гаптоглобином,
• трансформирующий фактор роста V,
• катепсин D,
• активаторы плазминогена урокиназного типа,
• способность к колониеобразованию in vitro,
• концентрация в тканях ферритина,
• экспрессия рецепторов ламинина,
• белок, связывающий цАМФ,
• NRCR 11.

Практически выбор метода лечения определя­ется стадией опухолевого процесса, гистологической структурой опухоли (и степенью ее злокачественно­сти), уровнем рецепторов стероидных гормонов (эс­трогенов и прогестерона).Наряду с традиционным особое место отводится иммуноморфологическому стадированию РМЖ.В основе метода иммунодиагностики мета­стазов лежит специфика экспрессии ряда генов, присущая только эпителиальным клеткам. Экс­прессия эпителиальных генов может быть установ­лена также на уровне мРНК методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Чувствительность иммуноморфологических: методике использованием моноклинальных антител: (МКА) и чувствительность ПЦР примерно одинако­ва, но значительно выше, чем морфологических ме­тодов.Условием успешного оперативного лечения РМЖ является правильное установление стадии за­болевания. При начальных стадиях процесса хирур­гический метод остается основным и наиболее эф­фективным. При применении же комплексной тера­пии операция остается важнейшим звеном в лечении РМЖ. В последние годы в связи с внедрением вос­становительных операций требования к оперативно­му вмешательству еще более повысились. Операции должны проводиться с минимальной травматизацией тканей при соблюдении всех принципов радика­лизма.

Совершенствование методов лечения РМЖ ве­дет к уточнению показаний к различным видам опе­ративного вмешательства. Основными критериями являются степень распространенности процесса и возможность сочетания хирургического метода с другими.В широкой онкологической практике при­меняется несколько вариантов оперативных вмеша­тельств.

В 1891 г. W. Halsted впервые опубликовал ре­зультаты предложенного им оперативного вмеша­тельства и почти одновременно с ним, в 1894 г., W. Meyer представил свой опыт использования ана­логичной операции. Так возникла и затем сложилась классическая операция по Halsted—Меуеr, которая в течение длительного времени была основной в хи­рургическом лечении РМЖ. В 1948 г. D. Раtеу и W. Dyson предложили свой вариант радикальной операции, который предусматривал сохранение большой грудной мышцы. Следующим этапом в раз­витии щадящих методик операции было предложе­ние J. Madden (1965) удалять лимфатические узлы подмышечной межпекторальной области в едином блоке с молочной железой, сохранив обе грудные мышцы.

С 90-х годов XX века впервые в отечественной практике в клинике опухолей молочных желез в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН выполняется мо­дифицированный вариант радикальной мастэктомии (РМЭ) с сохранением большой и малой грудных мышц:

• при ранних стадиях РМЖ в качестве самосто­ятельного метода лечения;
• при местно-распространенных формах РМЖ — после предварительной неоадъювантнои химиолучевой терапии.

Мастэктомия — это удаление молочной железы с фасцией большой грудной мышцы. Данный тип операции применяется как паллиативное мероприя­тие при изъязвлениях, распадающихся опухолях ли­бо при противопоказаниях к РМЭ в связи с сопутст­вующими заболеваниями, возрастом и т.д.

Радикальная резекция молочной железы

Операция заключается в удалении сектора мо­лочной железы в одном блоке с лимфатическими уз­лами надключично-подмышечно- подлопаточной зоны.В настоящее время в широкую клиническую практику вошли оперативные вмешательства мень­шего, чем радикальная резекция, объема. Это туморэктомия и ламлэктомия, которые используются при ранних стадиях РМЖ, когда достаточно велики размеры самой молочной железы, а границы резек­ции проходят на расстоянии 1 см от видимого края опухоли. При этом обязательны рентгенологический контроль удаленного препарата и срочное гистоло­гическое исследование краев резекции (они не должны быть поражены).

Тенденция к сокращению объема операций на молочной железе коснулась и лимфодиссекции при ранних стадиях РМЖ. В. СаЬаnаs и соавт. выдвину­ли концепцию «сторожевого» лимфатического узла, в который в первую очередь осуществляется лимфоотток из пораженного участка (именно он первым поражается метастазами). Для определения возможных путей лимфогенного метастазирования и «сто­рожевых» лимфатических узлов применяются лимфотропный радиофармпрепарат (99mТе «Наноцисс»), обзорная сцинтиграфия с использованием компьютерного гамматомографа до операции и портативного гаммасканера С-TRAC («Arrow Medical!», США), состоящего из датчика-щупа и счетной камеры. А для визуализации «сторожевых» лимфатических узлов применяется синий краси­тель, который вводят в несколько точек по перимет­ру опухоли за 1 ч до оперативного вмешательства.

В последующем выполняется морфологическое ис­следование удаленных лимфатических узлов с изго­товлением парафиновых блоков, окрашенных гема­токсилином и эозином, причем «сторожевые» лим­фатические узлы исследуются на 10 срезах, а все ос­тальные — с изготовлением 3 срезов с каждого узла. Истинно-положительным считается результат, при котором в «сторожевом» лимфатическом узле выяв­ляли метастазы рака, истинно-отрицательным — если ни в «сторожевых», ни в других лимфатических узлах метастатического поражения не обнаружено.

Точность и чувствительность метода составляет соответственно 96,8 и 93,2%. Методика позволяет значительно сократить объем оперативного вмеша­тельства в зонах регионарного метастазирования и может быть рекомендована для широкого приме­нения.

Лучевая терапия (ЛТ) при РМЖ может приме­няться как самостоятельно, так и в сочетании с дру­гими методиками, а также с операцией (комбиниро­ванное лечение).

Существует 3 метода комбинированного лечения:

• облучение в предоперационном периоде с по­следующим оперативным вмешательством;
• операция с последующей ЛТ;
• ЛТ, проводимая как до, так и после операции.

Облучение в предоперационном периоде с последующим оперативным вмешательством

При операбельных опухолях (N1-2N0M0) используется методика предоперацион­ного облучения крупными фракциями первичной опухоли и подключично-подмышечной зоны в течение 5 дней до СОД 20 Гр. Вызывая гибель малодифференцированных и анаплазированных клеточных популяций и подавляя дополнительные участки злокачественного роста, а также микро­метастазы в лимфатических узлах и сосудах, дан­ная методика оправданна с онкологических пози­ций и не осложняет хирургического вмешательст­ва, проводимого в ближайшие 1—3 дня после окончания облучения.

Операция с последующей ЛТ

Адъювантное облучение после органосохраняющих операций — наиболее частый вариант приме­нения послеоперационной ЛТ. В зону лучевого воз­действия включаются молочная железа и ложе опу­холи. РОД составляет 2 Гр, подводится 5 раз в неде­лю до СОД 50 Гр с помощью гамма-установки «Рокус» или линейного ускорителя. При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах в зону облучения включается подмышечная зона.

Регионарные зоны рекомендуется облучать в следующих случаях:

• при медиальной локализации — облучение парастернального коллектора;
• в случае поражения >50% аксиллярных лим­фатических узлов и при неблагоприятных морфоло­гических признаках, а также при центральной лока­лизации опухоли — подмышечный и подключичный коллекторы.

Регионарные зоны облучаются до СОД 45 Гр.

Начинать послеоперационную ЛТ рекоменду­ется не ранее 2-й и не позднее 5-й недели после опе­ративного вмешательства. Основной задачей после­операционного облучения молочной железы после органосохраняющей операции является снижение числа местных рецидивов. Дистанционная гамма-те­рапия в качестве самостоятельного метода лечения применяется достаточно редко.

Показания к консервативной ЛТ:

• абсолютные противопоказания к проведению оперативного вмешательства (пожилой возраст, тя­желая соматическая патология и т.д.);
• отказ больной от хирургического лечения;
• неоперабельная или отечно -инфильтративная форма РМЖ.

В данных случаях облучение производится в 2 эта­па до СОД на опухоль молочной железы 60—70 Гр и на зоны регионарного метастазирования — 50 Гр.ЛТ является одним из важнейших компонентов комбинированного и комплексного лечения местно-распространенного РМЖ.За исключением преинвазивных форм РМЖ программа лечения включает 2 компонента: локаль­ный (хирургическая операция или ЛТ) и системный, осуществляемый с помощью химио- и гормонотера­пии.

С этой точки зрения, все формы РМЖ можно разделить следующим образом:

• неинвазивные карциномы (LCIS, DCIS) — стадия 0;
• операбельные инвазивные карциномы, к ко­торым следует отнести РМЖ I—II и частично — IIIа стадии;
• неоперабельные (при первичном обращении) инвазивные карциномы (некоторые формы IIIa и стадия IIIb);
• метастатические или рецидивирующие кар­циномы.

Отличительной чертой лечебных методов при РМЖ является все более широкое использование органосохраняюших операций, особенно на ранних стадиях.

Стадия 0. Внутридольковая инфильтрирующая карцинома (LCIS)

Возможно несколько вариантов:

• наблюдение, так как риск развития инфильтративного рака является низким — около 21% (т.е. 7,8% на протяжении 15-летнего срока наблюдения). Прием тамоксифена на протяжении 5 лет обеспечивает снижение риска развития рецидива рака на 56% (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABР);
• двусторонняя мастэктомия с первичной маммопластикой, поскольку риск LCIS является одина­ковым для обеих молочных желез.

Внутрипротоковая неинфильтративкая карцинома (DCIS)

Возможны следующие варианты:

• РМЭ с сохранением обеих грудных мыши (при поражении нескольких квадрантов, опухоли не фоне микро- и макрокальцинатов и т.д.), возможно. с первичной маммопластикой;
• мастэктомия без лимфодиссекции (с предва­рительным удалением «сторожевого» лимфатиче­ского узла при отсутствии его метастатического по­ражения), возможно, с первичной маммопластикой;
• радикальная резекция с последующей ЛТ;
• секторальная резекция (с исследованием «сторожевого» лимфатического узла) с последую­щей ЛТ.

Стадии I, IIa, IIb. Местное лечение

На сегодняшний день сущест­вуют 2 варианта хирургического вмешательства:

• РМЭ с сохранением обеих грудных мышц (с возможной первичной маммопластикой);
• радикальная резекция с последующей обя­зательной ЛТ (оценка состояния подмышечные лимфатических узлов осуществляется путем ис­следования «сторожевых» лимфатических узлов).

Радикальная резекция невозможна при: цент­ральной локализации опухоли; мультицентричном характере роста; у мужчин; при заведомо неудовле­творительных косметических результатах; в период беременности.

Лечение больных РМЖ в стадии T1NOMO

При центральной локализации и отказе боль­ной от выполнения органосохраняющего вмеша­тельства осуществляется РМЭ с сохранением обеих грудных мышц с возможной первичной или отсро­ченной маммопластикой. При медиальной локали­зации обязательно использование видеоторакоскопической лимфодиссекции с последующей контакт­ной или дистанционной лучевой терапией на парастернальную зону.Во всех остальных случаях применяется ради­кальная резекция с последующей ЛТ.При наличии неблагоприятных прогностиче­ских факторов у молодых менструирующих больных показано использование 6 курсов системной адъювантной химиотерапии (САР). В менопаузальном пе­риоде при наличии в опухоли стероидных рецепторов возможно использование гормонотерапии 1-й линии (тамоксифен не менее 5 лет, а также фемара и другие антагонисты ароматазы). Гормонотерапия у молодых больных применяется после соответствующего воз­действия на яичники — эндоскопическая или лучевая кастрация или использование золадекса (см. схема 1).

Схема 1. Алгоритм лечения РМЖ в стадии T1N0M0

Лечение больных РМЖ в стадии T2N0M0 (IIa стадия)

В ряде случаев при опухолях размером более 3 см возможно использование курса предоперационной ЛТ в режиме укрупненного фракционирования либо несколько (не менее 4) циклов неоадъювантной полихимиотерапии в целях возможного увеличения числа больных — кандидатов на органосохраняющее опера­тивное вмешательство.Во всех остальных случаях тактика лечения сходна с таковой при Т1N0M0-стадии первичного РМЖ.

Лечение больных РМЖ в стадии Т1N1M0 (IIa стадия)

Лечение указанных больных практически начи­нается с установления степени распространения опу­холевого процесса по лимфатическим узлам на осно­вании цитологических данных пунктата или при исследовании «сторожевого» лимфатического узла (см. схема 2). Инициальным моментом комплексной терапии может быть крупнофракционная ЛТ с после­дующим выполнением операции:

• при центральной локализации - РМЭ с воз­можной первичной или отсроченной маммопластикой; при медиальной локализации первичной опухо­ли возможно использование видеоторакоскопической лимфодиссекции с последующей контактной или дистанционной ЛТ на парастернальную зону;
• радикальной резекции (при внутренней локализации опухоли - из 2 разрезов с возможной видеоторакоскопической лимфодиссекцией). Курс послеоперацион­ного облучения (брахитерапия или дистанционный режим) обязате­лен. При метастатическом пораже­нии 1—3 регионарных лимфатиче­ских узлов — 6 курсов полихимио­терапии (антрациклиновые ком­бинации либо классический СМР). При поражении 4 и более регионарных лимфатических узлов — 4 цикла с антрациклинами, за­тем — 8 циклов классического ре­жима СМР. При наличии в опухо­ли рецепторов эстрогенов — тамоксифен 20 мг/сут в течение 5 лет (у молодых больных — после вы­ключения функции яичников).

Схема 2 Алгоритм лечения РМЖ в стадии T1N1M0

Лечение больных РМЖ в стадиях T2N1M0 и T3Т0M0 (IIb стадия)

Лечебные мероприятия для данной категории больных, как и в предыдущих случаях, состоят из местного и общего воздействия (см. схемы 3, 4).

Схема 3. Алгоритм лечения РМЖ в стадии T2N1M0

Схема 4. Алгоритм лечения РМЖ в стадии T3N0M0

В отличие от предыдущих стадий в расчете на возможность выполнения органосохраняющего опе­ративного вмешательства целесообразно провести несколько курсов неоадъювантной химиотерапии с антрациклинами (4 цикла) с последующей ЛТ или их комбинации вне зависимости от локализации первичной опухоли. В случае изучения рецепторов стероидных гормонов в опухоли и некоторых прогностических факторов до начала специфической терапии производится трепанобиопсия опухоли; повторное изучение факторов прогноза в динамике — после выполнения оперативного вмешательства.

В ситуациях, когда первичная опухоль не превышает 3 см, лечение может быть начато с курса предоперационной ЛТ укрупненными фракциями или же с операционного этапа:

• РМЭ с сохранением грудных мышц (при центральной локализации) с возможной видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекцией. Обязательный этап адъювантного лечения — ЛТ тем же способом на парастернальную зону. Возможна первичная или отсроченная маммопластика;
• радикальная резекция (при медиальной лока­лизации операция выполняется из 2 разрезов с воз­можной торакоскопической парастернальной лимфодиссекцией). Обязательно проводится послеопе­рационная ЛТ.

Адъювантная химиогормонотерапия осуществ­ляется по тем же показаниям и в тех же режимах, что и на предыдущих стадиях болезни. Весьма перспек­тивно адъювантное применение таксотера, особенно в комбинации с антрациклинами (ТАС).

Лечение больных местнораспространенным РМЖ III стадии

Лечение местнораспространенного РМЖ складывается из 3 этапов: предоперационного (ин­дукционного); местного (операция или ЛТ, или их сочетание); адъювантной терапии.Такая тактика сложилась не сразу — исходно местно-распространенный рак был идентифициро­ван как иноперабельный. Поэтому начинать лечение местно-распространенного рака как системной болезни следует с ин­дукционной системной и регионарной химиотера­пии, что позволяет увеличить число оперированных, уменьшить частоту возникновения местных и отда­ленных рецидивов и тем самым улучшить результаты лечения.

Наиболее часто применяемые схемы химиотера­пии: АС, FACVP, CMFA, CMFAV, AVCF, VAM, VCAF, CAMP, CAP , или таксотер в комплексе с антрациклинами (АТ, ТАС). Считается, что на этапе индукции больная должна получить не менее 4—6 циклов химио­терапии.W.J. Gradishaг и соавт. оценивали у 30 боль­ных РМЖ III стадии эффект предоперационной монохимиотерапии таксотером (доцетаксел) в дозе 100 мг/м2 (4 курса). Дальнейшее лечение включало опе­рацию, 4 курса химиотерапии по схеме АС, ЛТ и в ря­де случаев тамоксифен. Клинический эффект от пре­доперационной химиотерапии наблюдался у 83% больных, в том числе у 20% полный. По данным мор­фологического исследования, полный эффект отме­чен в 3% случаев.

Р.А. Paciucci и соавт проводили предопера­ционную монохимиотерапию доцетакселом с повы­шением интенсивности дозы у 12 больных РМЖ III стадии. Лечение включало введение доцетаксела в дозе 100 мг/м2 + Г-КСФ в 1—6 —и дни, 4 курса с интервалом 2 нед; операцию, 4 кур­са АС, ЛТ+ тамоксифен. У 9 боль­ных отмечен клинический эф­фект, у 4 из них — полная морфо­логическая резорбция опухоли, однако у 3 наблюдалось прогрес-сирование болезни.

G. von Minckwitz и соавт. (2001) представили результаты предоперационной химиотера­пии больных местно-распространенным РМЖ (размер опухоли — 3 см или более, N0-2, n=250). Проводили 4 курса химиотерапии каждые 14 дней: доксорубицин 50 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2 , Г-КСФ 5 мкг/кг 5—10-й дни. Клинический эффект колебался от 77,5 до 67,5% в зависимости от того, применяли или нет тамок­сифен во время химиотерапии. Полный морфологический эф­фект отмечен в 9,7% случаев, еще в 2,4% остаточная опухоль была представлена только неинвазивным компонентом.

В Абердинском исследова­нии оценивали роль доце­таксела в неоадъювантной химио­терапии. Больным РМЖ (n=159) Т2-4N0-2M0) (22% — Т4 проводили 4 курса химиотерапии по схе­ме СVАР (циклофосфан 1000 мг/м2 , винкристин 1,5 мг/м2 доксорубицин 50 мг/м2 , преднизолон 40 мг/сут, 5 дней) с интервалом в 21 день. Больных с прогрессированием или стабилизацией болезни (1-я группа, n=55) переводили на лечение доцетакселом 100 мг/м2, 4 курса с интервалом в 21 день. Больных с полным или частичным эффектом (n=104) рандомизировали на продолжение химиотерапии по схеме СVАР, еще 4 курса с повышением дозы преднизолона до 100 мг/сут в течение 5 дней (2-я группа, n=52); химиотерапия доцетакселом 100 мг/м2 с аналогич­ной дозой преднизолона (3-я группа, n=52).

В 1-й группе химиотерапия доцетакселом была эффектив­на в 55% случаев, полная морфологическая регрес­сия достигнута у 2% больных.

Преимущества лече­ния в 3-й группе по сравнению со 2-й: клиническая эффективность - 85% против 64% (р=0,03), полная морфологическая регрессия - 31% против 15% (р=0,06), 5-летняя безрецидивная выживаемость -90% против 72% (р=0,04), частота выполнения органосохраняющих операций - 67% против 4892 (р=0,01), гранулоцитопения на фоне химиотерапии -46% против 69% (р=0,01).

C. Jackisch и соавт. сообщают о сравнитель­ной оценке двух вариантов неоадъювантной химио­терапии у 913 больных РМЖ Т2-3N0-2M0. Первый вариант заключался в проведении 4 курсов хи­миотерапии доксорубицином (50 мг/м2 ) и доцетак­селом (75 мг/м2) 1 раз в 2 недели + Г-КСФ 5 мкг/кг в 5— 10-й дни.Во втором варианте сначала проводили 4 курса хими­отерапии по схеме АС, а затем — 4 курса лечения доцетакселом. При втором варианте лечения эффек­тивность была выше, чем при первом (85 и 75% соответственно; р<0,001); органосохраняющие операции выполняли чаще (75 и 66% соответственно; р< 0,005); чаще наблюдалась и полная мор­фологическая регрессия опухоли (14 и 7% соответственно; р<0,001). Влияние варианта хи­миотерапии на безрецидивную и общую выживаемость не оцени­валось.В исследовании В-27 Наци­онального проекта по адъювантной терапии после операций на молочной железе и толстой киш­ке (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP больные РМЖ Т1-3N0-1M0 (2411) были рандомизированы на три группы:

• 4 курса химиотера­пии по схеме АС, операция, тамоксифен в течение 5 лет (1-я груп­па);
• 4 курса химиотерапии по схе­ме АС, 4 курса химиотерапии до­цетакселом, операция, тамокси-фен в течение 5 лет (2-я группа);
• 4 курса химиотерапии по схеме АС, операция, 4 курса химиотерапии доцетакселом, тамоксифен в те­чение 5 лет (3-я группа).

Оценена только эффективность предопе­рационного лечения. Клиниче­ская эффективность была макси­мальной во 2-й группе — 91%, в 1-й и 3-й группах - 85% (р<0,001). Частота полной морфологиче­ской регрессии опухоли во 2-й группе составила 26%, в 1-й и 3-й — 14% (р<0,001). Частота полной морфологической регрессии опу­холи при применении доцетаксела возрастала как при рецепторотрицательных, так и при рецепторположительных опухолях, однако в целом была выше при первых (H.D. Bear и соавт., 2003).

Е. Baltali и соавт. 63 больным местно-распространенным РМЖ (из них 21 больной раком IIIb стадии) перед операцией проводили 4 курса лечения по схеме ТЕF (таксотер 80 мг/м2 , эпирубицин 60 мг/м2 и 5-фторурацил 500 мг/м2), после чего следо­вали операция, 1 курс ТЕF, ЛТ и еще 2 курса ТЕF. Полный эффект достигнут у 25%, частичный — у 75% больных, прогрессирование процесса произошло у 5%. Средняя безрецидивная выживаемость составила 15,9 ± 6,8 мес, средняя общая выживаемость -18,6±7,2 мес. Сходное лечение (эпирубицин 75 мг/м2 и таксотер 80 мг/м2, 4 курса) пациенткам с опухолями более 3 см (n=30) или с показателем Т4 (n=9) проводили А. de Matties и соавт. (2003). Объек­тивный эффект достигнут в 77% случаев, в том числе полный — в 20%, полная морфологическая регрес­сия — в 13%.В вопросе о комбинации неоадъювантной хи­миотерапии и ЛТ мнения неоднозначны, но все схо­дятся в том, что предоперационное химиолучевое лечение обеспечивает наибольшую продолжитель­ность жизни при РМЖ III стадии, а оптимальным является многокомпонентный подход к лечению (химиолучевое лечение + операция + химиогормонотерапия).Основным типом оперативного вмешательства при этой стадии болезни является РМЭ с сохранени­ем обеих грудных мышц и возможной первичной (лучше — отсроченной) маммопластикой. Однако успехи неоадъювантного этапа делают возможным выполнение органосохраняющих вмешательств — таких, как радикальная резекция.

Адъювантная химиотерапия должна проводить­ся обязательно, при этом количество курсов — не ме­нее 6. Вопрос об использовании гормонотерапии 1-й линии (тамоксифен) решается традиционно: при по­ложительном рецепторном статусе опухоли у молодых менструирующих женщин препарат назначают в стан­дартной дозировке не менее 5 лет после предваритель­ной кастрации (оперативной, лекарственной или лу­чевой), у пожилых пациенток — без какого-либо воз­действия на яичники или используют ингибиторь: ароматазы — фемару .

Паллиативные хирургические вмешательства

У больных с местнораспространенным иноперабельным или метастатическим процессом по витальным показаниям (кровотечение или абсцедирование распадающейся опухоли) могут выполнять­ся паллиативные оперативные вмешательства. Пал­лиативная операция у больной без отдаленных метактивах подавления диссеминированной болезни по возможности должна носить все признаки ради­кальной операции. Совершенно не исключено, что после проведения адъювантного лечения первая па­циентка окажется радикально изле­ченной, а второй будут подарены годы жизни.

Представленные выше стандар­ты лечения при первичном РМЖ лег­ли в основу лечения 7048 больных, находившихся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и затем прослеженных в отдаленные сроки с 1994 по 2000 г. Распределение больных по стадиям процесса представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям РМЖ

Стадии	Количество больных
	абс	%
I	1968	27,8
II	3552	50,4
III	1326	18,9
IV	202	2,9
Итого	7048	100

Обращает на себя внимание преобладание больных в I и II стадиях заболевания (78,4%), что свидетельствует о несомненном повышении качест­ва дооперационной диагностики. Это, по всей веро­ятности, связано с созданием Федерального и Мос­ковского маммологических центров.

Распределение больных по видам лечения представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных по видам лечения

Лечение	Количество больных
	абс	%
Хирургическое	1268	17,9
Комбинированное	3370	47,8
Комплексное	1876	26,7
Консервативное	534	7,6
Итого	7048	100

Высокая частота комбинированного (47,8%) и комплексного (26,7%) лечения указывает на широ­кое использование методов «консервативной хирур­гии», а также ЛТ и лекарственной терапии. Сокращение применения чисто хирургического метода до 17,9% свидетельствует о качественном подходе к ле­чению больных, позволяющем шире и обоснованно использовать лучевые и лекарственные методы, а также хирургический метод при паллиативном лече­нии больных с различного рода осложнениями (изъ­язвления, распад, кровотечение и т.д.). Разработка чисто консервативных методов при распространен­ном опухолевом процессе и у пожилых пациентов с рядом сопутствующих заболеваний обеспечивает реальную помощь этой тяжелой группе онкологических больных.Детальная характеристика хи­рургических видов лечения пред­ставлена в табл. 3. Основным типом оператив­ных вмешательств в настоящее вре­мя является РМЭ с сохранением большой или обеих грудных мышц. В равной степени это относится и к комбинированному методу, при котором указанные операции вы­полняются почти у 2/3 (78,6%) больных.

Таблица 3. Распределение больных по видам лечения, включающим операцию

Лечение	Мастэк-томия	РМЭ с сохране-нием большой грудной мысшцы	РМЭ с сохране-нием обеих грудных мысшц	Ради-кальная резекция	РМЭ по Холстеду	Всего больных
Хирургическое		967 (77,1)	301 (22,9)			1268 (17,9)
Комбинированное			1345 (39,9)	2025 (50,1)		3370 (47,8)
Комплексное	184 (9,8)		1473 (78,6)	205 (10,9)	14 (0,7)	1876 (26,7)
Итого	184 (2,8)	967 (14,7)	3119 (47,9)	2230 (34,2)	14 (0,3)	6517 (100)

При комбинированном методе радикаль­ные резекции составляют 50,1%, т.е. являются опера­цией выбора. Использование радикальной резекции в комплексном методе стало возможным только с появлением эффективных неоадъювантных мето­дов (такое лечение проведено 205 больным).

Отдаленные результаты лечения (5-летняя об­щая и безрецидивная выживаемость) в зависимости от стадии болезни представлены в табл. 4.

Таблица 4. Отдаленные результаты лечения

Стадия	5-летняя выживаемость
	общая	безрецедивная
I	89,1	80,9
II	90,3	78,9
III	65,9	40,5

Особый интерес представляют отдаленные ре­зультаты органосохраняющих оперативных вмеша­тельств у больных в III стадии заболевания (табл. 5).

Таблица 5. Распределение больных по методам лечения и объему оперативного вмешательства

Лечение	Радикальная резекция		РМЭ
	абс	%	абс	%
Хирургическое	5	2,2	4	1,8
Комбинированное	24	10,6	63	28,6
Комплексное	198	87,2	153	69,6
Итого	227	100	220	100

Повышение эффективности лучевой и лекарст­венной терапии позволяет существенно расширить возможности использования органосохраняющих операций не только при начальных стадиях РМЖ, но и при местно-распространенных Т2-3N0-1M0 и Т0-3N1-2M0 стадиях.При радикальной резекции общая 3-й 5-лет­няя выживаемость составила соответственно 92,8±2,8 и 86,5±2,7%, при проведении РМЭ -85,4±3,6 и 81,3+4,0% (р>0,05). Безрецидивная вы­живаемость при 3-й 5-летнем сроке наблюдения при различном объеме оперативного вмешательст­ва существенно не отличалась: при радикальной резекции — соответственно 77,3±3,2 и 68,8±3,4 %, при РМЭ - 73,9±4,6 и 71,2±4,7% (р>0,05). Часто­та местного рецидивирования в группе больных после органосохраняющего лечения была несколь­ко выше (4,0 %), чем после РМЭ (2,0%). Наиболее часто местные рецидивы при органосохраняющих операциях наблюдались у больных в IIIа стадии, которым в неоадъювантном режиме была проведе­на только химиотерапия без ЛТ (1,8%), а также не­зависимо от стадии процесса у больных с инфилътративным дольковым раком (1,3%). Невысокий процент местных рецидивов можно объяснить обязательным проведением ЛТ после органосохраняющих операций. Частота отдаленного метастазирования такая же, как при органосохраняющих операциях.

Органосохраняющие операции при комп­лексном лечении больных РМЖ IIb и IIIа стадии можно считать альтернативным по отношению к РМЭ методом. При органосохраняющих опера­циях и РМЭ общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость не различается (общая соответст­венно 86,5±2,7 и 81,3±4,0 %, безрецидивная -68,8+3,4 и 71,2+4,7%; р>0,05). Частота локальных рецидивов при органосохраняющем лечении дос­тигает 4%, в группе РМЭ — 2%.Особенно перспективна, с нашей точки зре­ния, консервативная терапия, если операция (даже в самом небольшом объеме) противопоказана по возрасту и в связи с сопутствующими заболеваниями или в случае нецелесообразности ее выполнения (вследствие распространенности опухолевого про­цесса). В этой ситуации наиболее целесообразно проведение ЛТ на фоне лекарственной терапии.

На 1-м этапе облучали молочную железу, под­мышечные и надподключичные лимфатические узлы на стороне поражения; РОД — по 2 Гр 5 раз в неделю. Молочную железу и подмышечную область облучали с 2 противоположных полей, над- и под­ключичную область — с 1 поля. Парастернальные лим­фатические узлы включали в программу облучения при медиальных локализациях и местно-распространенной стадии заболевания. Суммарная общая доза на 1 -м этапе составляла на молочную железу 40 Гр, на регио­нарные зоны — 36—40 Гр (в зависимости от выра­женности кожной реакции на облучение).

Второй этап радикальной программы начинал­ся через 3—4 нед. Доза на молочную железу состав­ляла 30 Гр; к подмышечной области при наличии ме­тастатических лимфатических узлов с поля уменьшенного размера подводили 10—15 Гр; при наличии надключичных метастазов суммарную дозу увеличи­вали на 10 Гр, парастернальную область облучали до суммарной дозы 30 Гр. Суммарная доза на молочную железу за весь курс равнялась 7,0 Гр, на регионарные зоны — 40—50 Гр, на парастернальную — 30 Гр.

С 1-го дня лучевой терапии всем пациенткам назначали антиэстрогены (тамоксифен, зитазониум, нольвадекс) в суточной дозе 20 мг, а в последние го­ды — ингибиторы ароматазы (в частности, фемару). Отмена препарата была связана только с началом прогрессирования.Данное лечение проведено в амбулаторных ус­ловиях 124 пациенткам в возрасте от 60 до 82 лет с различными стадиями первичного РМЖ, у которых соматическая патология являлась абсолютным про­тивопоказанием к оперативному вмешательству или использованию неоадъювантной химиотерапии. Большинство больных были в возрасте 60—69 лет (46,8%) и 70—79 лет (47,9%), самой малочисленной была группа больных старше 80 лет (5,3%). На долю первично неоперабельных форм (N3-4N1-3M0) РМЖ приходилось более половины наблюдений — 55,3%. Все больные с успехом закончили лечение и в последующем продолжали прием тамоксифена или фемары.

Оказалось, что как общая, так и безрецидивная выживаемость в возрастной группе старше 70 лет бы­ла ниже, чем у 60—69-летних. Безрецидивная выжи­ваемость при 3-й 5-летнем периоде наблюдения у больных 60—69 лет составила соответственно 83,3+7,1 и 81,5±7,3%, старше 70 лет - 81,4+6,9 и 69,4±9,8%, а общая — 95,4±4,4 и 90,3+5,2% по срав­нению с 86,7±7,6 и 70,4+5, 7% в группе 70—79 лет.Анализ продолжительности жизни при различ­ном распространении опухолевого процесса проде­монстрировал следующее: 5-летняя общая и безре­цидивная выживаемость при локализованном РМЖ (стадия N1-2N0M0) составила 83,3±15,2% без дос­товерных различий в разных возрастных группах, а для стадии T1-2N1M0 — соответственно 80,5+16,7 и 77,6±9,0%. 5-летняя продолжительность жизни при местно-распространенном раке (стадии N1-2N2-3M0 и T3-4N0-3M0 составила: общая — 70,4±13,5%, безрецидивная - 67,7±14,8%.

Более детальный анализ в зависимости от кри­терия N установил четкую закономерность сниже­ния отдаленных результатов по мере увеличения по­ражения регионарных лимфатических узлов. Так, при цитологически подтвержденном отсутствии ре­гионарных метастазов (Nр) 5-летняя общая выжива­емость достигала 92,8±6,8%, безрецидивная -84,3±10,6%, тогда как при N2 (конгломерат аксиллярных лимфатических узлов) — соответственно 75,0+15,1 и 68,8±15,2% (р < 0,05).Отдаленные результаты зависели от клини­ческого эффекта. Наиболее высокая 5-летняя об­щая и безрецидивная выживаемость отмечена у больных с полной регрессией — соответственно 82,2 и 72,3%; при частичном эффекте аналогич­ные показатели составили 80,6 и 70,6%, самыми низкими они были у больных со стабилизацией процесса: 69,5% — общая и 59,3% — безрецидив­ная выживаемость.Радикальная ЛТ в комбинации с длительным приемом антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы позволяет добиться при ранних формах РМЖ 5-лет­ней выживаемости в 83,3% случаев, при IIb стадии — в 80,5%, а при местно-распространенном процессе — 70,4%, что не отличалось достоверно от аналогич­ных показателей в группе оперированных больных (соответственно 87,4; 82,9 и 65,4%). Помимо этого, отметим, что консервативное лечение в амбулатор­ных условиях способствует более рациональному ис­пользованию коечного фонда и экономии денежных средств лечебными учреждениями.

Таким образом, использование органосохраняющих и модифицированных оперативных вмеша­тельств в комбинации с лучевым и лекарственным лечением является альтернативным, а главное — эф­фективным методом лечения ранних форм РМЖ. Для больных, которым противопоказано оператив­ное вмешательство, методом выбора является кон­сервативная лучевая и лекарственная терапия.

Автор: В.П. Летягин, руководитель отделения опухолей молочных желез РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМНГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005