Анализ результатов неоадъювантного лечения больных с учетом иммунофенотипических особенностей рака молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Анализ результатов неоадъювантного лечения больных с учетом иммунофенотипических особенностей рака молочной железы

    Анализ результатов неоадъювантного лечения больных с учетом иммунофенотипических особенностей рака молочной железы

    Дата: 04.05.10

    А.А. Субботина, В.П. Летягин, Н.Н. Тупицын, И.В. Высоцкая.

    НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва кафедра онкологии ММА им. И.М. Сеченова

    Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных заболеваний среди женщин. В странах СНГ в 2005 г. его доля составила от 17 – 20%, в России до 30-35% [1]. Ежегодно в мире выявляют около 1 млн. новых случаев рака молочной железы, и к 2010 году ученые прогнозируют рост заболеваемости до 1,45млн [2]. Именно поэтому проблема РМЖ – одна из наиболее актуальных в современной клинической онкологии.

    В исследованиях рака молочной железы в настоящее время широкое распространение получили молекулярно-биологические характеристики клеток первичной опухоли: экспрессия различных онкогенов, факторов роста и их рецепторов, молекул, регулирующих апоптоз, рецепторов эстрогенов и прогестерона. Многие из этих показателей являются важными при выборе тактики ведения больных, так как тесно связаны с результатами лечения и прогнозом заболевания. Уровень дифференцировки злокачественных клеток, экспрессия ими факторов роста и оценка пролиферативной активности опухолевых клеток дают важную информацию об особенностях опухолевого роста. [3, 4].

    В этой связи настоящее исследование было посвящено оценке взаимосвязи между иммунофенотипом рака молочной железы и выраженностью патоморфоза опухолевой ткани под влиянием неоадъювантной химиотерапии у больных первичным местнораспрастраненном раком молочной железы.

    Анализ проводился как в целом по группе, так и в зависимости от примененной схемы неоадъювантной химиотерапии (САF, CMF VP).

    В группу исследования вошло 31 больная, из которых наибольшее число больных относилось к III б стадии (70,9%), на 2-м месте по частоте были больные со IIб стадией (16,1%), а наименьшее число составляли пациентки с IIIа стадией (13,0%) опухолевого процесса. Данные представлены в таблице 1.

    Таблица 1.

    Распределение больных РМЖ по стадиям ТNM

    Стадия

    Количество больных

    абс.

    Частота

    %

    IIб стадия:(Т2N1M0)

    5

    16,1%

    IIIа стадия: (T3N1M0)

    4

    13,0%

    IIIb стадия:

    T4N0M0

    T4N1M0

    T4N2M2

    3

    10

    9

    9,7%

    32,2%

    29,0%

    Всего

    31

    100%

    Все пациентки обследовались и лечились в клиниках РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Средний возраст составил 49,3 года. При этом менструальная функция была сохранена у 14 больных (45,2%), в состоянии перименопаузы находились 2 больные (6,4%), в менопаузе – 15 женщин (48,4%). Менопауза сроком от 2-х до 5 лет отмечена у 7 больных (22,6%), от 5 до 10 лет – у 3 (96,8%), свыше 10 лет - у 5 пациенток (16,1%). Распределение больных по овариально- менструальной функции приведено на диаграмме 1.

    Диаграмма 1. Распределение больных раком молочной железы по овариально-менструальной функции

    Все пациентки относились к местнораспрастраненной стадии заболевания, что потребовало до оперативного вмешательства применение индукционной химиотерапии. У 15 больных на консервативном этапе лечения (т.е. до операции) проводилась классическая схема CMF VP (48,4%). В 16 клинических случаях использован режим CAF (51,6%). Данные представлены в таблице 2.

    Таблица 2.

    Распределение больных по виду неоадъювантного лечения

    Схемы

    химиотерапии

    Количество больных

    Абс.

    %

    CAF

    16

    51,6

    CMF VP

    15

    48,4

    Итого:

    31

    100

    Хирургическое вмешательство различного объема выполнено всем больным изучаемой группы.

    Радикальную резекцию удалось выполнить в 4 клинических случаях (12,9%), в остальных выполнена радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц- (27/87,1%). Необходимо отметить, что наибольшее количество органосохраняющих операций выполнено в группе пациенток, получавших в неоадъювантном режиме полихимиотерпию по схеме CMF VP. Это связано с тем, что в данную группу вошли больные с менее распрастраненными стадиями РМЖ (IIb - IIIa). Варианты хирургического вмешательства в каждой группе больных в зависимости от схемы полихимиотерапии представлены на диаграмме 2. одходить к оценке индивидуального прогноза заболевания, выбору адекватного объема лечения и определению сроков динамического наблюдения.

    Диаграмма 2. Распределение больных РМЖ по типу операции в зависимости от примененной схемы полихимиотерапии

    Исследование выраженности патоморфоза после неоадъювантной химиотерапии в зависимости от иммунофенотипа рака молочной железы проведено у 28 больных. Эти данные суммированы в таблице 3.

    Таблица 3.

    Выраженность патоморфоза в иммунофенотипически различных группах больных раком молочной железы

    Маркер раковых клеток

    Градации маркера

    Выраженность патоморфоза

    Уровень значимости

    Минимальный

    Умеренный

    CD29

    -

    2 (66,7%)*

    1 (33,3%)

    0,43

    ±

    3 (27,3%)

    8 (72,7%)

    +

    6 (42,9%)

    8 (57,1%)

    CD95

    -

    9 (52,9%)

    8 (47,1%0

    0,08

    ±

    1 (11,1%)

    8 (88,9%)

    +

    1 (50%)

    1 (50%)

    MUC-1

    -

    1 (100%)

    0 (0%)

    0,14

    ±

    1 (100%)

    0 (0%)

    +

    9 (34,6%)

    17 (65,4%)

    CD71

    -

    0 (0%)

    3 (100%)

    0,18

    ±

    2 (50%)

    2 (50%)

    +

    9 (45%)

    11 (55%)

    HLA-I

    -

    2 (33,3%)

    4 (66,7%)

    0,069

    ±

    0 (0%)

    4 (100%)

    +

    9 (52,9%)

    8 (47,1%)

    HLA-DR

    -

    9 (39,1%)

    14 (60,9%)

    0,058

    ±

    2 (100%)

    0 (0%)

    +

    0 (0%)

    2 (100%)

    CD54

    -

    7 (53,8%)

    6 (46,2%)

    0,416

    ±

    4 (30,8%)

    9 (69,2%)

    +

    0 (0%)

    1 (100%)

    Количество больных (процент в строке). Пояснения: - отрицательная реакция, ± - мозаичная реакция, + - мономорфная положительная реакция.

    Как видно из представленных в таблице данных, ни один из иммунофенотипических признаков рака молочной железы не имел достоверной связи со степенью выраженности патоморфоза. Иными словами, при проведении анализа эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы на основе патоморфоза опухолевой ткани ни один из иммунологических признаков раковых клеток не был взаимосвязан с эффективностью химиотерапии.

    Дальнейший анализ проведен раздельно в группах больных, получавших лечение по схеме CAF и по схеме CMF-VP.

    Интересным оказалась оценка клинического эффекта на основании выраженности патоморфоза под действием химиотерапии по схеме CAF в иммунофенотипически различных группах больных раком молочной железы. Эти данные суммированы в таблице 4.

    Таблица 4.

    Выраженность патоморфоза под действием химиотерапии по схеме CAF в иммунофенотипически различных группах больных раком молочной железы

    Маркер раковых клеток

    Градации маркера

    Выраженность патоморфоза

    Уровень значимости различий

    Минимальный

    Умеренный

    CD29

    -

    2 (66,7%)*

    1 (33,3%)

    0,44

    ±

    2 (25,0%)

    6 (75,0%)

    +

    2 (40,0%)

    3 (60,0%)

    CD95

    -

    5 (55,6%)

    4 (44,4%)

    0,039

    ±

    1 (16,7%)

    1 (83,3%)

    +

    0 (0%)

    1 (100%)

    MUC-1

    -

    н.о.

    ±

    +

    CD71

    -

    0 (0%)

    2 (100%)

    0,49

    ±

    1 (50%)

    1 (50%)

    +

    5 (41,7%)

    7 (58,3%)

    HLA-I

    -

    1 (25,0%)

    3 (75,0%)

    0,048

    ±

    0 (0%)

    4 (100%)

    +

    5 (62,5%)

    3 (37,5%)

    HLA-DR

    -

    5 (38,5%)

    8 (61,5%)

    0,34

    ±

    1 (100%)

    0 (0%)

    +

    0 (0%)

    1 (100%)

    CD54

    -

    4 (44,4%)

    5 (55,6%)

    0,45

    ±

    2 (28,6%)

    5 (71,4%)

    +

    0 (0%)

    0(0%)

    н.о. – не определяли, так как во всех случаях маркер был мономорфно экспрессирован на опухолевых клетках.

    Результаты, приведенные в таблице 4, свидетельствуют о том, что 2 маркера опухолевых клеток достоверно связаны с выраженностью патоморфоза под влиянием химиотерапии по схеме CAF – CD95 и HLA-I. Рассмотрим более подробно эти наблюдения. Разумеется, группы немногочисленны и, несмотря на достоверность данных, к их трактовке следует относиться с осторожностью и продолжать накапливать материал для проверки этого факта на больших группах больных. Наиболее интересны и достоверны данные, основанные на экспрессии рецептора апоптоза CD95. По мере нарастания пропорции CD95-позитивных опухолевых клеток (отсутствие экспрессии, рецептор представлен на части клеток, мономорфная экспрессия на всех клетках) частота умеренного патоморфоза также возрастала: 44,4%, 83,3%, 100%. Напротив, в группе больных с минимальным патоморфозом преобладали антиген-негативные по CD95 случаи (83,3%). Это указывает на наибольшую эффективность химиотерапии по схеме CAF у больных раком молочной железы, опухолевые клетки которых экспрессируют FAS/APO-1 антиген. Взаимосвязь выраженности патоморфоза с экспрессией HLA-I была менее значимой, чем связь с экспрессией CD95, однако, находилась в диапазоне достоверных значений, р=0,048. У больных с полным отсутствием антигена на опухолевых клетках умеренный патоморфоз наблюдался вдвое чаще, чем при мономорфной экспрессии HLA-I – 75% и 37,5% соответственно. Вместе с тем, наибольшая частота умеренно выраженного патоморфоза (100%) отмечена у больных с экспрессией антигена на части раковых клеток. Для правильной интерпретации этих данных потребуется дальнейшее накопление материала.

    Таким образом, при оценке выраженности патоморфоза под действием неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF установлено, что наибольшую роль в эффективности лечения играет экспрессия рецептора апоптоза на раковых клетках – с нарастанием пропорции позитивных клеток нарастает выраженность патоморфоза. Результаты, полученные у больных, леченных по схеме CAF, являются более достоверными, чем в целом по группе (схемы CAF и CMF-VP), что свидетельствует о наибольшей эффективности данной схемы у больных с экспрессией CD95.

    Cледующим этапом нашей работы явилась оценка клинического эффекта на основании выраженности патоморфоза под действием химиотерапии по схеме CMF VP в иммунофенотипически различных группах больных раком молочной железы. Эти данные суммированы в таблице 5.

    Таблица 5.

    Выраженность патоморфоза под действием химиотерапии по схеме CMFVP в иммунофенотипически различных группах больных раком молочной железы

    Маркер раковых клеток

    Градации маркера

    Выраженность патоморфоза

    Уровень значимости

    Минимальный

    Умеренный

    CD29

    0,64

    ±

    1 (33,3%)

    2 (66,7%)

    +

    4 (44,4%)

    5 (55,6%)

    CD95

    -

    4 (50,0%)

    4 (50,0%)

    0,15

    ±

    0 (0%)

    3 (100,0%)

    +

    1 (100%)

    0 (0%)

    MUC-1

    -

    1 (100%)

    0 (0%)

    0,19

    ±

    1 (100%)

    0 (0%)

    +

    3 (30,0%)

    7 (70%)

    CD71

    -

    0 (0%)

    1 (100%)

    0,49

    ±

    1 (50%)

    1 (50%)

    +

    4 (50,0%)

    4 (50,0%)

    HLA-I

    -

    1 (50,0%)

    1 (50,0%)

    0,73

    +

    4 (44,4%)

    5 (55,6%)

    HLA-DR

    -

    4 (40,0%)

    6 (60,0%)

    0,35

    ±

    1 (100%)

    0 (0%)

    +

    0 (0%)

    1 (100%)

    CD54

    -

    3 (75,0%)

    1 (25,0%)

    0,33

    ±

    2 (33,3%)

    4 (66,7%)

    +

    0 (0%)

    1(0%)

    Результаты, представленные в этой таблице, свидетельствуют о том, что эффективность неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы, оцениваемая на основании выраженности патоморфоза, не зависит от иммунофенотипа раковых клеток. Это во многом объясняет данные, полученные в целом по группе больных раком молочной железы. Близкая к достоверности связь эффективности лечения (выраженности патоморфоза) с экспрессией CD95 по всей группе больных становилась высокодостоверной только при проведении лечения антрациклин-содержащей схемой CAF, а применение CMF-VP полностью нивелировало синергидное действие апоптотического рецептора FAS/APO-1. Этот факт установлен нами впервые и свидетельствует о возможности назначения неоадъювантных химиотерапевтических схем с учетом иммунологического фенотипа клеток рака молочной железы.

    Резюме: Эффективность неоадъювантной химиотерапии напрямую взаимосвязана с экспрессией рецептора апоптоза CD95 (FAS/APO-1) на раковых клетках, что подтверждено по степени выраженности патоморфоза и динамике CD95 – позитивных клеток в процессе неоадъювантной химиотерапии (наиболее эффективна схема CAF).

    Литература

    1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005г. /Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Т18, №2 (прилож.1). 2007.
    2. Parkin D., Pisani P., Ferley J. Global cancer statistics //CA Cancer J. Clin., 1999. Vol.49., P.33-64.
    3. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Автореф. дис. доктора мед. наук. М., 2003.
    4. Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. М., 1997. С. 99-105.
    5. Абашин С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. Современная онкология. №4. Т.2. 2000. С. 133.
    6. Алимходжаева Л.Т. Иммуноморфологические изменения в опухолях молочной железы при неоадъювантной химиотерапии в условиях искусственной гипергликемии. Опухоли женской репродуктивной системы. №2. 2008. С.35-37.
    7. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П. Рак молочной железы. Москва 2005. С. 174-194.
    8. Тупицын Н.Н., Васильев М.Б., Огнерубов Н.А. Клиническое значение экспрессии трансферринового рецептора на клетках рака молочной железы.//Новое в онкологии/ Под ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова. Воронеж, 2001. Вып.5. С.197-209.
    9. Singh G., Singh D.P., Gupta D.,Muralikrishna B.V.. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. //J.Surg. Oncol. 1996. Vol.61, N1. P.38-41.
    10. Bernard D.J., Courjal F., Maurizis J.C. et.al. Effect of epidermal growth factor in HLA class I and class II transcription and protein expression in human breast adenocarcinoma cell lines. //Br.J.Cancer.-1992. –V.66, N1. C.88-92.