Неоадъювантное лечение рака молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Неоадъювантное лечение рака молочной железы

    Неоадъювантное лечение рака молочной железы

    Дата: 29.04.10

    В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клецель, Е.К. Жильцова,
    В.Г. Иванов, А.А. Божок, Р.В. Донских, С.Г. Петровский, Р.М. Палтуев,
    Г.А. Дашян, К.Ю. Зернов, А.В. Ефименко, И.А. Кочетова

    НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

    Хотя неоадъювантное системное лечение РМЖ имеет уже 15-летнюю историю, оно пока не вошло в стандарт лечения этих опухолей. Достаточно сказать, что в мире имеется лишь 6 опубликованных рандомизированных испытаний неоадъювантной химиотерапии и четыре рандомизированных испытания неоадъювантной гормонотерапии (два с участием НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова). Многие врачи, опираясь на "персональный опыт" полагают, что неоадъювантная химиотерапия эффективнее и безопаснее гормонотерапии, т.к. позволяет в относительно короткие сроки (9-12 недель) добиться заметного регресса опухоли для выполнения хирургического этапа (от мастэктомии до органосохраняющей операции в зависимости от остаточного размера опухоли).

    В последние годы - в связи с большим вниманием к сохранным методам хирургического вмешательства, а также из-за накопления дополнительных данных о механизмах эстрогенозависимости РМЖ и гормонального канцерогенеза, все чаще делаются попытки проведения неоадъювантной гормонотерапии рака молочной железы, прежде всего, на основе применения антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Неоадъювантная терапия рассматривается, прежде всего, как уникальная модель тестирования активности нового терапевтического подхода или как способ определения потенциального значения биологических факторов в оценке дальнейшего клинического течения и исхода заболевания. В этих случаях больные РМЖ получают лечение de novo; результаты оцениваются быстро и вся перечисленная информация получается на относительно небольшом числе пациентов и в кратчайшие сроки, исчисляемыми месяцами, а не годами (как при проведении адъювантной терапии). К преимуществам неоадъювантного лекарственного лечения относят следующие моменты: воздействие на микрометастазы; уменьшение массы опухоли и уменьшение объема выполнения оперативного этапа (до функционально выгодных и органосохранных вариантов); определение индивидуальной чувствитель-ности опухоли к использованным противоопухолевым агентам. Клиническая регрессия опухоли коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях и является важным прогно-стическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии. Важность данного факта состоит в том, что позволяет в случаях резистентности опухоли определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения. Эффективность предоперационной терапии может служить одним из критериев прогноза при местнораспространенном РМЖ. При выраженном клиническом эффекте рецидивы и метастазы возникают реже и сроки их появления удлиняются.

    В НИИ онкологии с 1997 по 2004г. было проведено четыре рандомизированных испытаний неоадъювантной эндокринотерапии РМЖ. Первое из них выполнено в рамках Международного многоцентрового протокола 024 "Неоадъювантная гормонотерапия летрозолом против тамоксифена у женщин с РМЖ ЭР+/ПР+ в постменопаузе" (спонсор компания "Новартис" (Швейцария)).

    Результаты исследования 024, включавшего 377 больных ЭР+ доказали что частота клинических ответов значительно выше при лечении летрозолом, в сравнении с тамоксифеном (55% против 36%; Р<0,001) [табл.1]. Пациентам, получавшим летрозол, значительно чаще выполнялась органосохраняю-щие операции, чем в группе "тамоксифена" (45% против 35%; Р=0,022). Медиана времени до появления ответа равнялась 66 дням в группе "летрозол" и 70 дням в группе "тамоксифен".

    Таблица 1. Сравнительная эффективность фемары и тамоксифена в неоадъювантной терапии

    Методы оценки эффекта

    гормонотерапии

    Фемара

    (154 больных)

    Тамоксифен

    (170 больных)

    Значение

    Р

    Клиническая оценка (пальпация)

    - Объективный ответ

    - Полный регресс

    - Частичный регресс

    55%

    10%

    45%

    36%

    4%

    32%

    <0.001

    Ультразвуковая оценка

    - Объективный ответ

    - Полный регресс

    - Частичный регресс

    35%

    3%

    32%

    25%

    1%

    24%

    0.042

    Маммографическая оценка

    - Объективный ответ

    - Полный регресс

    - Частичный регресс

    34%

    4%

    30%

    16%

    0%

    16%

    <0.001

    Органосохраняющие операции

    45%

    35%

    0.022

    Особенно высокие отличия в пользу летрозола наблюдались у больных, опухоли которых экспрессировали одновременно HER1 и/или HER2 и рецепторы эстрогенов (ЭР+). Найденная закономерность подтверждается и другими исследованиями об относительно слабом ответа таких опухолей на терапию тамоксифеном, что близко по сути к механизму прогрессии на тамоксифене из-за его преобладающего эффекта агониста в присутствии НЕR1 или 2 или при активации HER1 или 2 - патогенетического механизма роста РМЖ.

    Второе клиническое испытание походило по характеру рандомизации и используемым препаратам на Международный адъювантный проект АТАС, только со значительно меньшим числом включенных пациентов "Аримидекс (А) против тамоксифена (Т) против комбинации (А+Т) в неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+ опухолями".

    Таблица 2. Величина ответа опухоли на различные виды неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ (ЭР+/ПР+)

    Неоадъювантная эндокринотерапия

    Объективный ответ

    Стабилизация

    Прогрессирование

    Полный

    Частичный*

    Аримидекс

    13,3%

    80%

    6,6%

    0

    Аримидекс +

    Тамоксифен

    0

    42,8%

    57,1%

    14,2%

    Тамоксифен

    10,3%

    48,2%

    37,1%

    3,4%

    С 1998 г по 2002 г. в исследование включено 87 больных РМЖ постменопаузального возраста (от 55 до 74 лет) с рецептор-положи­тельными опухолями (ЭР+ и/или ПР+), отнесенными к категории Т2N1М0,T3N0-1М04N0М0. До начала лечения у всех пациентов проведена трепан-биопсия опухоли с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра).

    Дизайн исследования и схема рандомизации представлены на рис.1.

    Рис. 1. Дизайн клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии в НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова.

    Основной целью исследования было сравнение величины объективных ответов опухоли на лечение (частичный или полный регресс опухоли) определяемый с помощью клинического метода (пальпация), рентгеномаммографии и ультразвукового исследования (до начала и после окончания неоадъювантной эндокринотерапии). Одной из целей исследования было также определение частоты вы­полнения органосохраняющих операций в различных лечебных группах.

    Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использо­ваны стандартные критерии ВОЗ с двухмерным измерением наиболь­ших диаметров.

    Полный ответ (регресс) - 100% исчезновение опухоли

    Частичный ответ - уменьшение размера на 50% и более.

    Стабилизация - уменьшение размера опухоли менее чем на 50%.

    Прогрессирование - увеличение размера опухоли более чем на 25%.

    При клинической оценке (пальпация) полный ответ опухоли наблю­дался у 13,3% больных 1-й группы (получавших лечение аримидексом), 10,3% больных 3-й группы (получавших тамоксифен) и ни разу во 2-й группе (получавших комбинированное лечение аримидексом и тамок­сифеном (табл.1). Частичный ответ достоверно чаще наблюдался в группе больных, получавших один аримидекс по сравнению с лечен­ными тамоксифеном или получавшими комбинированное лечение (тамоксифен + аримидекс) (80% против 48% против 42%, Р=0,048). При оценке лечебного эффекта с помощью маммографии объективный ответ (частичный или полный регресс опухоли) наблюдался у 55,5% больных, получавших аримидекс, 40% больных, получавших комбиниро­ванное лечение (А+Т) и 36% больных, получавших тамоксифен (Р=0,058). При изучении лечебного эффекта с помощью динамического ультразву­кового исследования молочных желез объективный ответ зарегистриро­ван у 44% больных, получавших аримидекс, 32% больных, получавших комбинированную эндокринотерапию (А+Т) и 30% больных, получавших один тамоксифен.

    При патоморфологическом изучении операционных препаратов полное исчезновение инвазивных опухолевых клеток (РСР) наблюдалось у двух больных после лечения аримидексом, одной больной - пос­ле комбинированного лечения и у одной больной - после терапии тамоксифеном.

    Органосохраняющие операции (сегментарная резекция + подмышечная диссекция) были выполнены у 42% больных 1-й группы (получавших один аримидекс), у 30% больных, получавших комбинированную эндокринотерапию (А+Т) и 30% больных, получавших один тамоксифен, р=0,056.

    Ответ на любой вид неоадъювантной эндокринотерапии оказался наиболее высоким и значимым при высоком уровне экспресс рецепто­ров эстрогенов. В работе было также показано явное уменьшение уровня рецепторов прогестерона (РП) в группе больных, получавших один аримидекс. У 14 из 30 больных получавших тамоксифен (т.е. в 46,6% случаев) после лечения не определялись рецепторы прогесте­рона. Средний уровень рецепторов прогестерона до лечения арими­дексом достигал 106 fmol/mg, а после окончания лечения - лишь 11,3 fmol/mg. Экспрессия РП эффективно подавлялась аримидексом, но не тамоксифеном.

    Любой вариант эндокринотерапии легко переносился пациентами. Наи­более частым побочным эффектом лечения оказались приливы, встретив­шиеся соответственно по группам в 21%, 24%, 25% случаев (р>0,5). При наблюдении за больными в течение 38 месяцев не отмечалось смер­тельных исходов из-за осложнений лечения.

    В клиническое испытание "Неоадъювантная эндокринотерапия экземестаном (аромазином) против тамоксифена" с 1997 г по 2004 г вошли 127 больных PMЖ T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0 (исключая воспали­тельные формы РМЖ) с положительными гормональными рецепторами (ЭР+ и /или ПР+). Ежедневная доза тамоксифена 20 мг, доза экземестана - 25 мг, длительность лечения до операции - 3 меся­ца. Основной целью испытания была оценка величины объективного ответа опухоли (частичный и полный ответ) на проводимое предопе­рационное лечение, определяемая клиническим методом (пальпацией) и с помощью динамической маммографии (до начала лечения и сразу же после завершения). У всех включенных в исследование больных до начала лечения была выполнена трепан-биопсия первичной опу­холи (система Бард-Магнум, трепан-игла 14-го калибра) с опреде­лением гистологического типа опухоли, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона иммуногистохимическим методом.

    Вторичной целью исследования было определение частоты выпол­нения органосохраняющих операций в различных лечебных группах.

    Как видно из таблицы 3 предоперационная (неоадъювантная) терапия экземестаном (аромазином) оказалась значительно более эффективной, чем лечение тамоксифеном. При клинической оценке величина общего объективного ответа опухоли на терапию аромазином оказалась почти в два раза выше, чем на лечение тамоксифеном (90.5% против 48.4%, Р=0.049). При рентгеномаммографической оценке абсолютные показатели ниже, чем при клинической оценке, но тенденция пре­восходства аромазина над тамоксифеном сохраняется, особенно по частоте частичного ответа опухоли (58% против 20%).

    Число больных с прогрессированием заболевания во время эндокринотерапии оказалось выше в группе "тамоксифен" (10% против 3.4%, P=0.076) [табл. 4]. Важным критерием эффективности неоадъювантного лечения оказалась частота выполнения органосохраняющих операций у больных, которым до неоадъювантной эндокринотерапии планировалась радикальная мастэктомия. После завершения предоперационного лечения органосохраняющие операции (сегментарная резекция, квадрантэктомия + подмышечная диссекция) выполнены у 31,6% больных, получавших лечение экземестаном, и у 13.3% больных, леченных тамоксифеном (Р=0.048).

    Таблица 3. Клиническая оценка величины ответа опухоли на неоадъювантную эндокринотерапию экземестаном (аромазином) против тамоксифена у постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями (НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, 1997-2004)

    Вид неоадъювантной эндокринотерапии

    Клинический ответ

    полный

    частичный

    Общий объективный ответ

    Тамоксифен

    9.7%

    38.7%

    48.4%

    Экземестан

    4.8%

    85.7%

    90.5%

    Значение Р

    0.098

    0.046

    0.049

    Таблица 4. Маммографическая оценка величины ответа опухоли на неоадъювантную эндокринотерапию экземестаном (аромазином) против тамоксифена у постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+/ПР+ РМЖ (НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, 1997-2004)

    Вид неоадъювантной эндокринотерапии

    Маммографический ответ

    полный

    частичный

    стабилизация

    прогрессирование

    Тамоксифен

    3.3%

    20%

    66.6%

    10%

    Экземестан

    6.8%

    58%

    38.5

    3.4%

    Значение Р

    0.088

    0.049

    0.056

    0.076

    К настоящему времени опубликованы результаты шести рандомизированных испытаний первичной химиотерапии и четырех испытаний (два с участием НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова) первичной эндокринотерапии. Из этих и других нерандомизированных исследований выяснилось, что эффективность неоадъювантной химио­терапии в постменопаузе значительно ниже при рецептор-положительных опухолях в сравнении с рецептор-отрицательными (ЭР-/ПР-) опу­холями. Однако прямого рандомизированного сравне­ния эффективности неоадъювантной химиотерапии и эндокринотерапии у постменопаузальных больных РМЖ с рецептор-положительными (ЭР+ и/или ПР+) опухолями до нашего исследования не проводилось. В НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1998 г начато специальное исследование сравнительной эффективности неоадъювантной (пред­операционной) эндокринотерапии (аромазин или аримидекс) и химиотерапии (схема AT – доксорубицин + таксол). С марта 1998 г по июнь 2004 г в исследование вошли 152 "постменопаузальных" боль­ных РМЖ с ЭР+ и/или ПР+ опухолями Т2N1-2, Т3N0-1, T4N0M0. В соот­ветствии с рандомизацией 74 женщины получили неоадъювантную химиотерапию по схеме AT (доксорубицин 60 мг/м2 + таксол 200 мг/м2, каждые 3 недели, 4 цикла); 78 женщин подверглись неоадъювантной эндокринотерапии антиароматазными препаратами в течение 3 меся­цев (аромазин - экземестан 25 мг, 38 больных или аримидекс - анастрозол, 1 мг ежедневно, 40 больных).

    Таблица 5. Клиническая оценка величины ответа опухоли на неоадъювантную терапию у постменопаузальных больных с ЭР+/ПР+ опухолями. (НИИ онкологии 1998-2004)

    Вид неоадъювантной терапии

    Объективный общий ответ (%)

    Органосохраняющие операции (%)

    Химиотерапия по схеме А+Т*

    75.6%

    24.3%

    анастразол

    75.0%

    34.0%

    экземестан

    78.9%

    34.2%

    *А+Т – доксорубицин + таксол

    Как видно из таблицы 5 величина общего объективного ответа на ингибиторы ароматазы и на неоадъювантную химиотерапию статистически не отличалась (аромазин - 78.9%, аримидекс - 75%, химиотерапия AT - 75,6%). Имелась очевидная тенденция более частого выполнения органосохраняющих операций в группе больных с неоадъювантной эндокринотерапией в сравнении с химиотерапией (34.2% против 24.3%, Р= .058). Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости достоверно не отличались: 80.2% - в "химиотерапевтической" группе и 78,6% - в "эндокринной" группе. В группе больных, получавших неоадъювант­ную химиотерапию, наиболее частыми побочными токсическим эффек­тами lll/lV степени были: алопеция (79.3%), нейтропения (43,1%), нейропатия (30%), кардиотоксичность (6.8%). Эндокринотерапия переносилась хорошо (приливы - 23%, редкие случаи арталгии - 6%). Таким образом, впервые было показано, что неоадъювантная эндокринотерапия (аромазин, аримидекс) не уступает первичной химиоте­рапии (схема AT) по величине объективных ответов на лечение, но значительно легче переносится пациентами. Поэтому предоперацион­ная эндокринотерапия антиароматазными препаратами может быть альтернативой химиотерапии у пожилых больных с ЭР+/ПР+ опухолями.

    Российский проект по неоадъювантной системной терапии (первичная эндокринотерапия против химиотерапии) привлек внимание крупнейших форумов мира: его результаты заслушаны в 2004 г на Конгрессе по противораковой терапии в Париже, на Ш Между­народной конференции по раку молочной железы в Гамбурге, на пленарном заседании Американского общества клинической онколо­гии (ASCO) в Новом Орлеане (2004), на 5-й конференции по раку молочной железы в Нцце (2006).

    Последние исследования ясно продемонстрировали, что ингибиторы ароматазы (аримидекс, фемара) и инактиватор ароматазы (экземестан) могут стать препаратами выбора для терапии первой линии гормоночувствительного метастатического РМЖ, а профиль безопасности препаратов делают привлекательным для назначения их в неоадъювантной и адъювантной терапии у постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР+ опухолями. В перспективе они могут быть иссле­дованы в качестве препаратов для "химиопрофилактики" рака молочной железы у женщин высокого риска.