Павлова З.В., Лактионов К.П., Исакова М.Е., Павлова А.М., Погодин С.В.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической патологии во всех индустриальных странах, включая Россию ^[7]. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в Северной Америке (99,4 на 100 тыс. населения), в Новой Зеландии (71,69), России (38,53), наименьшая – в Китае (11,77) ^[8]. Ежегодно в мире, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), регистрируется около 1 млн. заболеваний РМЖ ^[11]. К 2010 году прогнозируется увеличение числа заболевших до 1,5 млн. женщин ^[3]. В 2004 году на учете состояло 408,4 тыс. больных РМЖ ^[1]. В настоящее время под наблюдением находится 500 тыс. женщин, страдающих РМЖ. Статистика смертности от этого заболевания составляет 24 тыс. женщин в год ^[3].

Проблема лечения боли у онкологических больных, особенно в стадии генерализации опухолевого процесса, является наиболее важной в системе здравоохранения не только в нашей стране, но и во многих других странах мира. В настоящее время существует тщательно разработанная статистика заболеваемости и смертности от рака, но практически отсутствуют эпидемиологические исследования о частоте, локализации, характере, интенсивности боли при различных формах и стадиях заболевания. Известно лишь, что во всем мире на 10 млн. заболевших раком, 50% страдает от боли. Считается, что 25% онкологических больных (каждый четвертый) умирает без действенной помощи. Около 40% больных с промежуточной стадией заболевания и 60-80% с генерализацией опухолевого процесса испытывают боль от умеренной, до сильной ^[6]. При выраженном болевом синдроме боль утрачивает свою физиологическую, защитную функцию и становится бессмысленным, отягощающим жизнь фактором, таким образом, перерастая в сложную медицинскую проблему. Последние сроки жизни больные в стадии генерализации опухолевого процесса проводят в состоянии крайнего дискомфорта. Поэтому лечение боли приобретает исключительно важное значение, даже если это только паллиативная мера по отношению к основному заболеванию. Болевой синдром при РМЖ отмечается у 31,6% больных, а при генерализации опухолевого процесса – уже в 53% случаев. Наиболее частая причина боли при РМЖ обусловлена метастатическим поражением костей скелета (44%), внутренних органов – 34%, местным распространением процесса (22%) ^[2]. Метастазы РМЖ обычно локализуются по центральной оси тела, чем дальше от нее, тем метастазы встречаются реже. Эта закономерность обусловлена гематогенным распространением метастазов, в основном, через сосудистые системы в позвоночнике, малом тазу, артериальные эмболы. Основным клиническим проявлением является боль, усиливающаяся при движении, тепловом воздействии, при надавливании на очаг повреждения, «дергающая». Характерны ночные боли, нередко отмечается повышение температуры тела. В результате деструкции кости происходят патологические переломы, повреждения нервов, нервных сплетений, сдавление тел позвонков. Развивается гиперкальциемия, которая резко снижает порог болевой чувствительности, что значительно усиливает восприятие боли ^[12]. Наиболее часты места костных метастазов – шейный отдел позвоночника (С1-С2) и (С7-Th1). Боль иррадиирует в в заднюю часть черепа, усиливается при движении, наклоне головы (при С1-С2) и глубокая постоянная боль, иррадиирующая в оба плеча (при С7-Th1). Если борьба с болью осуществляется успешно, больной получает возможность вести нормальный образ жизни и даже работать. Несмотря на большой интерес к профилактике, диагностике и лечению онкологических заболеваний, лечению хронической боли не уделяется должного внимания.

Наиболее важными причинами неадекватного лечения боли является:

1. Отсутствие соответствующего обучения студентов-медиков, врачей-онкологов, участковых терапевтов лечению хронической боли.
2. Недостаточность информации о лечении болевого синдрома
3. Отсутствие объективных критериев контроля боли и эффективности лечения.
4. Недостаточное использование оценочных шкал боли: шкала словесных оценок, дающая простое описание интенсивности боли (СОШ), визуальная аналоговая шкала (ВАШ), представляющая собой линию длиной 10см, по которой больной сам определяет интенсивность боли в процентах (%), и, наконец, цифровая рейтинговая шкала (ЦРШ) в 5 баллов, где 0-баллов – нет боли, 1 балл – легкая боль, 2 балла – дискомфорт, 3 балла – раздражающая боль, 4 балла – страшная боль, 5 баллов – боль мучительная.
5. Биохимические методы используются только для научных целей (катехоламины – адреналин, норадреналин, дофамин; В-эндорфины, энкефалины, динорфины, стероидные гормоны и др.)
6. Недостаточное понимание механизмов развития боли и др. Из-за недостаточного обучения врачей преувеличивается опасность развития у больных лекарственной (наркотической) зависимости (физиологической и психологической). В результате назначаются заведомо заниженные дозы наркотических анальгетиков. Большинство врачей все еще отдает должное парентеральному введению наркотических анальгетиков для лечения умеренной боли, которая могла бы быть купирована ненаркотическими анальгетиками или их комбинацией с другими лекарственными препаратами. В то же время больные, страдающие от сильной боли, наркотические анальгетики не получают или получают их недостаточно. Существующая система законодательства по назначению наркотических анальгетиков и системы контроля ограничивают достаточность необходимых лекарственных препаратов для обезболивания. В сложившейся ситуации ВОЗ разработана программа борьбы с хроническим болевым синдромом и основные ее правила (1987). Комитетом экспертов ВОЗ (1996) по обезболиванию инкурабельных онкологических больных определена системная фармакотерапия хронического болевого синдрома, как основной метод лечения, учитывая его эффективность, неинвазивность, удобство для длительного самостоятельного применения. В его основе – трехступенчатая (последовательная) схема использования неопиоидных и опиодиных препаратов (таблица №1). Таблица №1

1. Отдается предпочтение назначению препаратов внутрь, если нет дисфагии, тошноты, рвоты. Это позволяет больным самим регулировать обезболивание и сохранить определенную независимость в отношении обслуживания. К тому же, прием препаратов внутрь столь же эффективен, как и при парентеральном введении. Но доза должна быть в 2-3 раза больше, чем доза парентеральная.
2. Важно разумное определения интервалов введения лекарственных препаратов. Лишь в том случае, когда интервал между приемами лекарственных препаратов составляет 2/3 периода их фармакологического действия, в плазме крови создается необходимая концентрация и достигается желаемый обезболивающий эффект. Отсюда вытекает главное правило:
3. Введение лекарственных препаратов по «жесткой», «почасовой» схеме, а не по требованию больного. Каждая последующая доза препарата дается до того, как появится боль.
4. Поэтапное лечение боли с использованием «трехступенчатой» схемы ВОЗ (1996).

• Назначение лекарственных средств по нарастающей силе действия.
• Отказ от использования препаратов из одной ступени, например, Кодеин и Трамал, Трамал и Просидол, Диклофенак и Кетопрофен. Лучше использовать Кодеин в комбинации с Парацетамолом, Трамал с Парацетамолом и так далее. Для системной фармакотерапии, в основном, используются анальгетики периферического (неопиодного) и центрального (опиодного) действия.

Анальгетики периферического действия

Анальгетики периферического действия – Нестероидные Противовоспалительные Средства (НПВС) ингибируют образование периферических медиаторов боли: Простагландин (ПГ2) и Брадикинин (БК) в условиях повреждающего действия на живую ткань. Эти медиаторы оказывают возбуждающее действие на ноцицептивные рецепторы с последующей передачей болевых импульсов на афферентные волокна. Отсюда понятна роль ингибиции указанных медиаторов в защите болевых рецепторов, т.е. прерывание боли в самом ее начале ^[9]. НПВС ингибируют фермент – Циклооксигеназу (ЦОГ) в тканях, ответственную за синтез простагландинов (ПГ). Известны 2 вида ЦОГ: ЦОГ1 и ЦОГ2. НПВС делятся на неселективные и селективные. Неселективные НПВС ингибируют как ЦОГ2, индуцированную воспалением, так и ЦОГ1 – физиологическую. Поэтому, наряду с анальгетическим, противоотечным, жаропонижающим действием могут оказывать побочное действие – раздражение слизистой желудка, снижение почечного кровотока, агрегационной способности тромбоцитов с возможностью геморрагических осложнений. Используются при лечении ноцицептивной боли (соматической и висцеральной), связанной с поражением мягких тканей, суставов, позвоночника, внутренних органов, поскольку в пораженных тканях резко повышается содержание ПГ, вырабатываемых опухолевыми клетками. (Табл.№2) Селективные НПВС ингибируют только ЦОГ2, имеют значительно меньше побочных эффектов. (Табл.№3).

Таблица №2

Таблица №3

Целесообразно использование сложных препаратов на основе Парацетамола (быстрое начало действия и выраженный обезболивающий эффект). К ним относятся Солпадеин, Каффетин, Залдиар. Из-за малой дозы кодеина первые 2 препарата не причислены к учетным. (Табл. №4)

Таблица №4

Входящий в состав Залдиара Трамал помимо воздействия на эндогенную опиоидную систему, вызывает ингибирование медиаторов норадреналиновой и серотониновой систем. Синергизм обоих механизмов действия и определяет его высокую анальгетическую активность при низком наркологенном потенциале. Анальгетики центрального действия Анальгетики центрального действия осуществляют свое влияние, в основном, через опиоидную эндогенную систему.^[15]. В механизме боли, по современным данным, участвуют не только опиоидная, но и ряд других неопиоидных систем (адренэргическая, ГАМК-эргическая, ВАК-система, кальциевая, серотониновая).

В связи с этим, анальгетики делятся на 2 группы:

1. Опиоидные;
2. Неопиоидные.

Опиоидные анальгетики являются основой лечения хронического болевого синдрома, так как анальгетики периферического действия эффективны лишь при боли слабой и умеренной. Препараты опиоидной группы отличаются друг от друга по характеру взаимодействия с опиоидными рецепторами («мю», «каппа», «сигма») ^[14]. Анальгетики, которые тесно связываются, прилипают только к «мю»-рецепторам, относятся к опоидным агонистам (Кодеин, Морфин, Промедол, Просидол, Фентанил, Трамал). (Табл.№5) Самым классическим агонистом является Морфин. По ассоциативному коэффициенту (связывание с рецептором), по времени прилипания к рецептору, по силе анальгетического эффекта Морфин принимается за единицу (1). Необходимо отметить, что Фентанил сильнее Морфина в 125 раз, а Бупренорфин, относящийся к смешанным агонистам-антагонистам, в 30-40 раз. Классическим антагонистом «мю», «каппа» и «сигма» рецепторов является Налоксон. Смешанные агонисты – антагонисты – Налбуфин, Пентазоцин, Бутарфонол являются антагонистами «мю» - рецепторов и агонистами «каппа». Бупренорфин (Норфин) – агонист «мю» и антагонист «каппа» - рецепторов. Транстек (Трансдермальная терапевтическая система Бупренорфина) (Табл. №6)

Таблица №5

Таблица №6

Схема назначения опиоидных анальгетиков

При усилении умеренной боли до сильной назначается Кодеин, Трамал (см. табл.). При неэффективности Трамала – назначается Просидол. При предшествующей дозе Трамала 400мг/сут, Просидола достаточно 60-80мг/сут. Продолжительность лечения Трамалом, Просидолом определяется интенсивностью хронического болевого синдрома и может исчисляться днями, месяцами.

При неэффективности Просидола, назначается Бупренорфин. После Просидола в 60-80мг/сут, начальная доза Бупренорфина составляет 0.6-1мг/сут, максимальная доза – 3мг/сут. В процессе терапии проводится коррекция дозы препарата в сторону повышения по мере усиления боли. Учитывая «потолковый» эффект Бупренорфина, не следует превышать его суточную дозу – 3мг/сут, для избежания сложности перехода на Морфин. Морфин не может оказывать полноценный эффект из-за недостатка «мю»-рецепторов, высвобождающихся от связи с Бупренорфином. Терапия Бупренорфином может быть успешной в течение нескольких месяцев ^[4].

При неэффективности Бупренорфина и переходе на Морфин необходимо помнить, что Норфин в 30-40 раз сильнее, чем Морфин. Таким образом, при переходе с Бупренорфина (в дозе 3мг/сут.), доза Морфин – сульфата (МСТ) должна быть не менее 90мг/сут.

При недостаточном обезболивающем эффекте Морфин-сульфата (МСТ) показан переход на Фентанил (Дюрогезик). Дюрогезик 25мкг/ч назначается, если предшествующая доза Морфина не превышала 40мг/сут., а МСТ – 130мг/сут. Дюрогезик в 100мкг/ч более эффективен, чем 100-130мг Морфин-гидрохлорида и 300-400мг/сут. Морфин-сульфата. Продолжительность действия одного пластыря с любой дозировкой Дюрогезика – 72 часа, то есть замена пластыря проводится 1 раз в 3 суток. При очередной замене пластыря назначается доза Дюрогезика на 1 ступень выше ^[5].

Помимо Дюрогезика может быть использован Транстек (см. табл.№6). Механизм действия, техника использования те же, что и у Дюрогезика.

При нейропатической боли, обусловленной поражением нервных структур на различных уровнях нервной системы (нервные сплетения, нервные стволы, корешки) опиоидные анальгетики, даже высоких дозах, оказываются недостаточно эффективными. Это объясняется тем, что в возникновении нейропатической боли, кроме опиоидной системы, участвуют и другие медиаторные системы: ВАК-система, адренэргическая, ГАМК-эргическая, серотониновая, кальциевая, норадреналиновая и другие.

Средствами воздействия на эти системы вляются:

1. Антагонисты ВАК-системы
2. Агонисты А2-адренорецепторов
3. Агонисты ГАМК-эргической системы
4. Антагонисты кальция

1. Антагонисты ВАК – системы (Возбуждающие аминокислоты – глютамат, аспартат). Свойствами антагонистов ВАК – систем обладает Ламотриджин (25 - 50мг х 1р/сут., максимальная доза – 100 – 200мг/сут.) и общий анестетик – Кетамин (Калипсол) – (0.2мг/сут. в/м (до 15мг), в/в – 0.1мг/кг до 150мг/сут. в условиях стационара). Это позволяет снять интенсивность хронического болевого синдрома, восстановить чувствительность к опиоидам, нарушенную возбуждающими аминокислотами.
2. Агонисты А2 – адренорецепторов.
   Клонедин (Клофелин) – 0.075 – 0.01мг х 2-3р под контролем артериального давления.
   Гуанфацин (Эстулик) – 1 – 2мг х 3р/сут. Используется при казуалгии (рвущие боли, скручивающие). В основе казуалгии лежит дисфункция А2-адренорецепторов. Указанные препараты способствуют активации центральных А2-адренорецепторов
3. Агонисты ГАМК – эргической системы.
   Баклофен – 5 – 20мг х 3р/сут. Устраняет болезненный мышечный спазм на фоне корешкового синдрома при метастазах в позвоночник.
4. Антагонисты кальция
   Верапамил 40мг х 3р/сут.
   Изоптин СР – 120мг х 2р/сут.
   Нифедипин 10мг х 3р/сут.
   Кордафлекс (ретард) 20мг х 2р/сут.
   Антагонисты кальция снижают перевозбуждение нервных структур на фоне хронического болевого синдрома, повышают эффективность опиоидных и неопиоидных анальгетиков ^[9].
5. Катадолон (Флупиртин).
6. Доза 100мг х 4р/сут. Максимально – 600мг/сут. По анальгетическому эффекту близок к Трамалу. Точно не определена его нейромедиаторная система. Предположительно норадреналиновая.

Специфическими свойствами опиоидных анальгетиков является развитие толерантности и зависимости.

Толерантность – снижение эффекта от первоначально назначенной дозы анальгетиков. Проявляется через 2-3 недели от начала лечения хронического болевого синдрома, что требует увеличения разовой и суточной дозы.

Лекарственная зависимость от опиоидных анальгетиков подразделяется на физическую и психическую. Физическая проявляется синдромом отмены (абстиненция) при прекращении введения анальгетика (дискомфорт, тошнота, рвота, спастические боли в животе, слезотечение, слюнотечение, озноб, мышечный гиперкинез). Избежать абстинентный синдром можно путем уменьшения дозировки, с последующей отменой препарата.

Психическая зависимость – пристрастие к наркотику, непреодолимая потребность в его систематическом получении – наркомания. Боязнь развития зависимости у инкурабельного онкологического больного не должна быть препятствием к назначению достаточной дозы опиоидного анальгетика для снятия боли.

Адъювантные (вспомогательные) средства

1. Антиконвульсанты. Назначают при нейропатической боли (боли колющей, пароксизмальной, мышечном спазме, стреляющей боли, «скручивании»).
   • Карбамазепин (Финлепсин). Доза – 100мг х 2р/сут., с последующим повышением на 200мг/сут. до 1200мг/сут
   • Габапентин – 900 – 2400мг/сут в 3 приема
   • Баклофен – 5 – 20мг х 3р/сут
   • Сирдалуд (Тизанидин) – 2 – 4мг х 3р/сут, при мышечном спазме, фантомной боли, ощущении «скручивания».
2. Трициклические антидепрессанты (ТЦА).
   • Амитриптилин, Имипрамин. Начальная доза – 10 – 12.5мг/сут., 25мг/сут. Дозу повышают до 30 – 50мг/сут. в течение недели, затем – до 50 – 100мг/сут. Облегчение боли – через 3-4дня. Указанные препараты повышают содержание моноаминов в ЦНС, истощаемых на фоне длительной боли. При дефиците моноаминов снижается анальгетическое действие опиоидов.
3. Местные анестетики (Лидокаин, Мексилетин).
   Обладают мембраностабилизирующим, антиаритмическим действием, облегчают невропатическую боль.
   Лидокаин 2% - 2 – 4мл (40 – 80мл) в/в, капельно 2 – 3р., Мексилетин – табл. 150мг х 3 – 4р/сут
4. Кортикостероиды. Назначают при головной боли, рвоте, связанных с метастазами в головной мозг, сопровождающимися отеком ткани мозга, повышением внутричерепного давления. А так же при боли, вызванной сдавлением нервов, нервных стволов, корешковой боли при метастазах в позвоночник, кости скелета
   Дексаметазон 4 – 8мг х 2 – 3р/сут., в/м, в/в.
   Преднизолон 30 – 60мг в/м, в/в до 100 – 160мг/сут
   Применяют с диуретиком (до 3хдней). Доза снижается постепенно, через 3 – 4 недели препараты отменяются.
5. Психотропные средства (транквилизаторы, нейролептики)
   Назначаются больным с хроническим болевым синдромом, страдающим бессонницей, тревожностью, депрессией, агрессивностью, мышечными спазмами.

• Бензодиазепины.
  Тазепам 10мг х 2 -3р/сут., суточная доза – 30 – 40мг.
  Феназепам 0.5 – 1мг х 2 – 3р/сут., до 3 -5мг/сут.
• б) Нейролептики
  Назначают при психозах, психосоматических нарушениях.
  Галоперидол. Табл. по 1мг, 5мг, по 1.5 – 3мг/сут., постепенно повышают до 10 -15мг/сут.
  Тизерцин. Табл. 25мг, по 1т х 2р/сут., постепенное повышение дозы до 300мг/сут. (в 3 приема), постепенное снижение дозы.

Симптоматические средства

• Противорвотные:
  Церукал 10мг х 2 – 3р внутрь, в/м, в/в до 100мг/сут.
  Галоперидол 1мг х 2 – 3р/сут. внутрь.
• Слабительные:
  Сена. 2табл. х 2р, до 10 – 12табл./сут. Бисакодил свечи, драже 5мг, 10 – 15мг/сут.
  Клизмы.

В тех случаях, когда всеми имеющимися методами лечения онкологических больных (хирургический, комбинированный, комплексный, химиолучевой, гормональный), а также системной фармакотерапией не удается купировать хронический болевой синдром, показано применение инвазивных методов терапии (длительная эпидуральная анальгезия местными анестетиками (Маркаин, Наропин), опиоидными анальгетиками (Морфин, Фентанил) с использованием специальных дозаторов; эпидуральный и субарахноидальный нейролиз; нейролитическая блокада симпатических нервов – блокада чревного сплетения под ренгенологическим или компьютерно – томографическим контролем).

В связи с высокой эффективностью, неинвазивностью, удобством применения системной фармакотерапии при хронической боли, в последние 10 – 15лет значительно уменьшилось количество инвазивных методов (до 10%). Это также обусловлено малым числом специалистов, хорошо владеющих этими тонкими, скрупулезными, эффективными и крайне необходимыми методами лечения.

Литература

1. Корженкова Г.П. , Лукьянченко А.Б., Зерняв Д.Н. Возможности магнитно – резонансной томографии в алгоритме обследования пациентов с заболеваниями молочной железы.
2. Летягин В.П. Стратегия лечения больных ранним раком молочной железы (по материалам Европейской школы онкологии, Москва, 2005). Ж. «Маммология», 2006, №1, стр . 86 – 87.
3. Телеконференция по проблеме рака молочной железы, Москва, 2007, стр. 4 – 6.
4. Вторая конференция патологоанатомов России по вопросам ранней диагностики рака молочной железы. Ж. Современная Онкология, 2007, том 9, №2, стр. 6 – 7.
5. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. Ж. «Маммология», №1, 2006, стр. 9 – 13.
6. Исакова М.Е., Павлова З.В., Лактионов К.П. Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных. И. «Медицина», 1994.
7. Брюзгин В.В. Лечение хронического болевого синдрома у больных генерализованными формами рака молочной железы. Ж. «Опухоли женской репродуктивной системы», №3, 2007, стр. 6 – 10.
8. Шлапак И.П., Ярош Е. Лечение болевого синдрома в онкологии. Петрозаводск, 2004.
9. Исакова М.Е. Алгоритм лечения онкологической боли. Русский Медицинский Журнал (РМЖ), т. 15, №6 (287), 2007, стр. 481 – 485.
10. Исакова М.Е. Адекватная терапия хронической боли Фентанилом у онкологических больных. Ж. «Сопроводительная терапия в онкологии», № 1 – 2, 2007, стр. 70 – 72.
11. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии. Москва, «Медицина», 1998.
12. Рональд, Каннер Секреты лечения боли. Перевод с английского. Москва, издательство «Бином», 2006.
13. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. Москва. «Геотар – Медиа», 2006.
14. Freye E. Opioid Agonists Antagonists and mixed Narcotic Analgesics. Berlin, New York, 1987.
15. Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor autoradiographic localization in the rat brain. Prac. Nat. Acad. Sci., 1976, 73, 10, 3729 – 3733.