Роль и место скрининговой маммографии в диагностике рака in situ - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Роль и место скрининговой маммографии в диагностике рака in situ

    Роль и место скрининговой маммографии в диагностике рака in situ

    Дата: 27.04.10

    Внедрение маммографического скрининга способствовало значительному росту выявления рака молочной железы in situ (CIS), составляя по одним данным 15 - 25% клинических случаев [1], по другим данным 20-30% случаев [2]. По данным Luke C. Piest K. (2006), в Австралии в результате маммографического скрининга заболеваемость образованиями in situ увеличилась приблизительно в 7раз за последние 20 лет в сравнении с ростом заболеваемости инвазивных форм рака на 40%. Рост показателей заболеваемости in situ отмечен за счет протоковых карцином с незначительными изменениями в росте показателей дольковых образований. Прирост заболеваемости инвазивных форм рака в основном происходил за счет дольковых раков in situ. Рост образований in situ полностью отражает доминирующую роль маммографии в обнаружении протоковой неинвазивной карциномы. Отсутствие такого же роста показателей в случае дольковой карциномы можно объяснить их более слабыми возможностями к радиологической визуализации [3]. Скрининговая маммография также способствовала изменению стадийности опухолей молочной железы и выявлению образований меньших размеров. Протоковый рак молочной железы (DCIS) или дольковый рак in situ (LCIS) относятся к начальным формам рака, возникающим из эпителия протоков (протоковый) или из эпителия долек (дольковый). Эпидемиологические факторы риска возникновения DCIS в большинстве случаев такие же, как для инвазивных форм.

    Лечение DCIS методом консервативной хирургии ассоциируется с существенным увеличением риска развития инвазивного рака в той же молочной железе. Например, в США у 8% женщин с DCIS, прошедших лечение только с помощью лампэктомии, инвазивный рак развился в той же железе в течение 5 лет [3], а по данным Европейских клинических протоколов, в течение 4-х лет [4]. Результаты других клинических протоколов свидетельствуют о том, что применение дополнительной лучевой терапии и/или тамоксифена способствует снижению последующих случаев рецидивирующих DCIS или инвазивного рака [5, 6]. Применение тамоксифена после лампэктомии и лучевой терапии при лечении маленьких, локализованных, маммографически выявленных DCIS в рамках Национального Проекта США позволило в течение 12 лет наблюдений сделать вывод, что такой подход к лечению способствовал снижению на 50% риска развития инвазивного рака молочной железы у женщин с атипичной протоковой гиперплазией или LCIS. Тенденция снижения заболеваемости DCIS и LCIS отмечалась у женщин без предшествующей аналогичной патологии [7]. В Великобритании 69% всех случаев DCIS , выявленных в результате скрининга, обладают злокачественностью высокой степени [8]. В настоящее время не представляется возможным предсказать развитие инвазивного рака молочной железы у отдельно взятой женщины с выявленной DCIS. Evans et al провели исследование, задачей которого было определение прогностической значимости DCIS, выявленных при маммографическом скрининге. Обнаружение на маммограммах микрокальцинатов с высокой степенью риска позволяет судить об оккультном сосуществовании с DCIS или инвазивного рака молочной железы [8].Факторы риска возникновения инвазивного рака молочной железы хорошо известны и описаны в литературе, а факторы риска возникновения карциномы in situ пока мало изучены. Claus E.B. et al [9] провели исследование по идентификации факторов риска возникновения DCIS (875 случаев) и LCIS (123 случая) с интервалом в 5 лет у женщин различных возрастных групп. Группа контроля составила 999 женщин. Возраст женщин колебался от 20 до 79 лет. По сравнению с контрольной группой среди больных с DCIS чаще встречался рак молочной железы у кровных родственников( OR= 1.48; 95% CI= 1,19 до 1,85) ). Женщины были старше по возрасту при первой беременности и родах. Не было отмечено разницы по группам в отношении использования контрацептивов, гормональной заместительной терапии, потребления алкоголя, привычки к курению и регулярному самообследованию молочных желез. Авторы сделали вывод, что факторы риска, связанные с возникновением DCIS или LCIS, ассоциируются с таковыми при образовании инвазивного рака молочной железы. Диагноз DCIS напрямую связывают с широким распространением маммографического скрининга. По данным регистрации рака во Флориде, показатель заболеваемости DCIS возрос с 2,4 до 27,7 на 100000 женщин в период с 1981 по 2001 год. Средний возраст заболевших составил 64 года, а средний размер опухоли 0,9 см. В 47% случаев больным было произведено сохранное лечение, после которого 37,5% больных получили адьювантную лучевую терапию и лишь 13% больных прошли курс лечения гормональной терапией.

    В настоящее время в качестве важных составляющих в лечении DCIS рассматриваются биопсия сторожевых лимфоузлов и использование тамоксифена [10]. При изучении биологических особенностей роста DCIS в сравнении с ростом клеток нормального эпителия было показано, что в случае DCIS в 10 раз превышен рост и в 15 раз увеличен апоптоз. Микроинвазию, ассоциированную с DCIS, можно рассматривать в качестве показания для взятия биопсии сторожевого лимфоузла. [11]. Рост числа выявленных в результате скрининга опухолей молочной железы, в основном DCIS, сокращается с возрастом осмотренных женщин с 28,2% (95% доверительный интервал =23,9% до 32,5%) для женщин 40 – 49 лет до 16% (95% доверительный интервал =13,3% до 18,7%) для возрастной группы женщин 70-84 года. Однако показатель выявленных в результате скрининга DCIS на 1000 маммограмм нарастает с возрастом (от 0,56 для женщин 40-49 лет до 1,07 для женщин 70-84 лет). Чувствительность маммографического метода при скрининге для всех возрастных групп женщин в целом была выше при обнаружении DCIS (86,0%[ 95% доверительный интервал =83,2% до 88,8%] ) в сравнении с выявлением инвазивного рака молочной железы (75,1% [ 95% доверительный интервал = 73,5% до 76,8% ] ). Как оказалось, по приблизительным подсчетам на 1300 заключений по скрининговой маммографии приходится 1 случай с диагнозом DCIS [12]. В исследовании, проведенном под руководством Kaplan R.M [13], было отмечено, что в возрастном интервале женщин от 40 до 74 лет происходит значительный рост карцином in situ (CIS), а начиная с возраста 75 лет такое же стремительное снижение показателя выявленных образований. Надо отметить, что с этого же возраста происходит и существенное снижение участия женщин в маммографическом скрининге. Видимо это сказывается на данных о заболеваемости. Однако, возникает вопрос: существует ли некий потенциал не диагностируемых случаев рака in situ в популяции? Может быть, имеет смысл проводить изучение аутопсийного материала для оценки истинной распространенности карцином ин ситу у женщин старших возрастных групп [13]. В одном из своих исследований Erbas B et al [14] изучали проблему целесообразности проведения маммографического скрининга в возрастной группе женщин старше 70 лет. Авторы исследования делают вывод, что преклонный возраст больных ассоциируется с благоприятными прогностическими характеристиками опухолей, и более низкими показателями заболеваемости протоковой карциномой in situ [14].

    Продолжает быть предметом пристального изучения проблема риска возникновения контралатерального рака молочной железы в связи с установленным диагнозом рака in situ. Улучшение результатов выживаемости при лечении данной формы рака увеличивает вероятность развития контралатеральных опухолей. При анализе базы данных в Швеции, риск контралатерального рака молочной железы колебался в пределах 1.85 и 3.79, а в случае установленного рака in situ эта тенденция нарастает. Так, например, при обнаружении первой дольковой карциномы in situ в возрасте до 45 лет, риск развития контралатерального долькового рака составил 32.20 [15]. Карциномы in situ, как и инвазивные случаи рака молочной железы имеют приблизительно одинаковый риск развития контралатерального рака. Представляет значительный интерес изучение таких аспектов как величина риска возникновения и взаимосвязь риска и возраста женщины, времени с момента установления диагноза, гистологического подтипа образования, тактики лечения первичного рака молочной железы. Кумулятивная 5 и 10 –летняя вероятность развития контралатерального рака у женщин с первоначально установленным диагнозом карциномы in situ составила 4,3%(95% доверительный интервал, 3,6 –5,0%%) и 6,8% (доверительный интервал, 5,5% - 8,2%) соответственно. Величина данного риска в 3,5 раза больше в сравнении с группой женщин, не имеющих в анамнезе рака молочной железы, но имеет схожесть с группой женщин, у которых был поставлен диагноз не метастатической инвазивной протоковой карциномы. Кумулятивная 5 и 10 – летняя вероятность развития контралатерального рака молочной железы у женщин с первоначальным диагнозом дольковой карциномы in situ (LCIS) составила 11,9% (95% доверительный интервал, 9,5 – 14,3%) и 13,9% (95% доверительный интервал, 11,0 – 16,8%) соответственно. У женщин с диагнозом LCIS в 2,6 раза больше вероятность развития контралатерального рака молочной железы в течение 6 месяцев с момента установления диагноза первичной опухоли в молочной железе по сравнению с группой женщин, у которых был диагноз DCIS. Риск развития контралатерального рака молочной железы более чем через 6 месяцев после первичного рака возникает независимо от хирургического или лучевого лечения, времени и возраста с момента установления диагноза, гистологического заключения, анатомического расположения опухоли в железе, семейного статуса, расовой принадлежности и т.д. [16]. По данным Daly MB [17], приблизительно у 15% женщин, несмотря на проведенное комбинированное лечение – лампэктомию и лучевую терапию, возникает ипсилатеральный рецидив в молочной железе. В 50% случаев в данных рецидивах выявляется инвазивный процесс. Также было отмечено, что после лечения DCIS в 6% случаев обнаруживают контралатеральный рак молочной железы. Неадекватно проведенное лечение DCIS несет в себе риск перерождения в злокачественный фенотип. Однако величина и время проявления данного риска в настоящее время мало изучены. Вызывает значительный интерес изучение вопроса о существовании различий между DCIS, обнаруженными в результате маммографической скрининговой программы, и протоковыми карциномами, выявленными при обращении женщин, то есть симптомных образований. Evans A.J.et al [18] проанализировали результаты исследования маммографических и патоморфологических характеристик двух видов DCIS. Проводилось сравнение 54случаев карцином in situ, обнаруженных при скрининге и 77 симптомных случаев. Возраст больных колебался от 30 до 76 лет, (средний возраст составил 58 лет). Авторы отметили у 13% больных с симптомными карциномами in situ диффузное врастание, но ни одного случая не было отмечено в группе скрининга (Р<,05). Рентгенологически заболевание носило более обширный характер у больных с симптомными образованиями. В этой же группе у 48 больных с кальцификатами в меньшей степени было характерно протоковое распространение по сравнению с группой скрининга (n=48) (30[63%] против 40 [83%] соответственно). В отдельных случаях при гистологическом анализе было показано, что в группе из 76 симптомных больных у 8 пациентов (11%) отмечались криброзные – микрососочковые, крупно-клеточные опухоли (Р<,05) и в меньшей степени комедокарциномы (20[26%] против 23[ 45%] соответственно при сравнении с группой скрининга). Авторы указывают на имеющиеся отличия при описании рентгенологических и патоморфологических характеристик DICS, обнаруженных в результате скрининга и у симптомных образований [18]. Shin HJ et al ретроспективно изучали результаты УЗИ и патоморфологических особенностей протоковых карцином in situ в группе скрининга и в группе симптомных карцином. По результатам анализа было показано, что при УЗИ исследовании более часто отмечались ассоциированные микрокальцинаты и затемнения на заднем плане в группе скрининга. По результатам маммографии, микрокальцинаты в большем числе случаев были отмечены на снимках карцином in situ в группе скрининга по сравнению с симтомными образованиями [19].

    По мнению докторов Li CI, Malone KE et al [20], показатель заболеваемости DCIS и LCIS значительно вырос, но пока нет достаточных сведений о дальнейшей судьбе больных, т.е. у кого разовьется инвазивный рак молочной железы или какие типы опухолей в дальнейшем можно будет наблюдать у данных больных. В своей работе авторы провели анализ диагностированных типов опухолевых образований у 37692 больных с DCIS и у 4490больных с LCIS. Параллельно были изучены клинические характеристики, оказывающие влияние на риск развития РМЖ. Так у больных с LCIS в 5.3 раза чаще по сравнению с группой DCIS развивались инвазивные дольковые карциномы. Женщины, у которых DCIS имели комедо гистологические характеристики или были слабо дифференцированы в 1.4 раза или 2.0 раза выше риск развития ипсилярного инвазивного рака молочной железы. [20] По данным современной литературы, DCIS молочной железы не так часто встречается у женщин, имеющих мутации гена BRCA. Было проведено исследование по изучению частоты распространения и заболеваемости DCIS в группе риска женщин с наследственными синдромами рака молочной железы, прошедших тестирование на наличие BRCAI и BRCAII в сравнении с группой женщин высокого риска, но без присутствия данных генов [21]. Параллельно в обеих группах проводилось сравнение степени гистологической злокачественности выявленных DCIS. Многофакторный анализ полученных данных показал, что DCIS с одинаковой частотой встречается как в группе больных – носителей мутаций гена BRCA(в 37% случаев), так и у женщин с семейной предрасположенностью и не являющихся носителями данных генов (34% случаев). Однако, как DCIS, так и инвазивный рак развиваются на более ранних сроках жизни в группе женщин – носителей мутаций Высокая степень злокачественности DCIS чаще отмечалась в группе женщин – носителей мутаций гена BRCA1 (P=.02) [21]. Однако, распространенность генов BRCA1 и BRCA2 у больных с неинвазивной карциномой молочной железы пока не известна. Были проанализированы 369 случаев больных с DCIS в возрасте от 20 до 79 лет за период 1994 – 1998гг. У трех женщин (0,8%) и у 9 женщин (2.4%) отмечены ассоциированные с болезнью мутации в BRCA1 и BRCA2 генах. У одной из обследованных женщин имелись мутации в обоих генах (BRCA1W321X и BRCA23398del5). У носителей генов значительно чаще отмечается рак молочной железы в семье по первой линии родства (мать, сестра или дочь), а также наличие рака яичников у самой женщины [22]. В своей работе Smith K, Adank M [23] сделали попытку определить частоту взаимосвязи протоковой карциномы in situ и мутаций гена BRCA. Частота мутаций оценивалась в трех группах обследуемых: в группе женщин с выявленными DCIS в результате скрининга, в группе со случайными находками DCIS и в группе женщин, самостоятельно обратившихся в клинику по поводу оценки наследственного риска развития рака. Было установлено, что мутации генов BRCA значительно реже встречались в группе женщин с протоковыми карциномами без семейной предрасположенности (4,8%), а во второй группе ни у одной из 58 женщин не было отмечено мутаций гена. В 12,7% случаев мутации встречались в группе женщин, самостоятельно обратившихся в клинику в связи с наследственным риском.[23]

    Таким образом, включение в скрининговые программы современных методов маммографии позволяет повысить качество диагностики и, следовательно, чаще диагностировать различные формы рака in situ. И что особенно важно, улучшить качество диагностики контралатерального рака молочной железы.

    Литература

    1. Книга «Рак молочной железы» под редакцией М.И. Давыдова, В.П. Летягина Москва 2006
    2. Orlando E.Silva, Stefano Zurrida. Breast cancer a Practical Guide, 2005,54-55
    3. Luke C, Priest K, Roder D. Changes in incidence of in situ and invasive breast cancer by histology type following mammography screening. Asian Pac J Cancer Prev. 2006 Jan-Mar; 7(1): 69-74
    4. Julien J-P et al on behalf of the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the EORTC Radiotherapy Group. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results from the EORTC randomized phase III trial 10853. Lancet, 2000,355: 528-533
    5. Fisher B., Dignam J, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B – 24 randomised controlled trial.Lancet, 1999, 353: 1993-2000
    6. UK Coordinating Committee on Cancer Research (UK CCCR) Ductal Carcinoma in situ (DCIS). Working Party on behalf of DCIS trialists in the UK, Australia and New Zealand. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia and New Zealand: randomized controlled trial, Lancet 2003. 362: 95-102
    7. Fisher B, Land S, Mamonnas E et al Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol. 2001 Aug; 28(4): 400-18
    8. Evans A.J., Pinder S.E.et al. Screen detected ductal carcinoma in situ (DCIS): overdiagnosis or obligate precursor of invasive disease? Journal of Medical Screening, 2001, 8: 149-151
    9. Claus E.B., Stowe M., Carter D. Breast carcinoma in situ; risk factors and screening patterns. J Natl. Cancer Inst. 2001 Dec5; 93(23): 1811-7
    10. Summer W.E. 3 rd, Koniaris LG, Snell S.E. et al. Results of 23810 Cases of Ductal Carcinoma in situ. Ann Surg Oncol. 2007 Jan 24; [Epubahead of print ].
    11. Irvine T, Fentiman I S. Biology and treatment of ductal carcinoma in situ. Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Feb; 7 (2): 135-45.
    12. Eruster VL, Ballard-barbash R, Barlow W.E. et al. Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography. J Natl Cancer Inst. 2003 Mar 19; 95(6): 480
    13. Kaplan R M, Saltzstein S L. Reduced mammographic screening may explain declines in breast carcinoma in older women. J.Am Geriatr Sor May; 53(5): 862-6
    14. Erbas B., Amos A. Fletcher A, et al. Incidence of invasive breast cancer carcinoma in situ in a screening program by age : should older women continue screening? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Oct; 13 (10): 1569-73
    15. Li J, Hemminki K Risk for contralateral breast cancers in population covered by mammography: effects of family history, age at diagnosis and histology. Breast Cancer Res Treat. 2007 Oct; 105(2): 229-36, Epub 2006 Nov18
    16. Claus E.B., Stowe M, et al. The risk of contralateral breast cancer among women diagnosed with ductal and lobular breast carcinoma in situ: data from the Connecticut Tumor Registry. 1: Breast. 2003, Dec; 12(6): 451-6
    17. Daly M.B. Tamoxifen in ductal carcinoma in situ. I: Semin Oncol Dec; 33(6): 647-9
    18. Evans A.J., Pinder S, Ellis et al. Screening- detected and symptomatic ductal carcinoma in situ: mammographic features with pathologic cor-relation.Radiology. 1994 Apr; 191(1): 237-40
    19. Shin H.J, Kim H.H, Kim S.M, et al. Screening-detected and symptomatic ductal carcinoma in situ: differences in the sonographic and pathologic features. AJR A14J Roentgenol.2008 Feb; 190 (2): 516-25
    20. Li Ci, Malone K E, Satzman B S, et al Risk of invasive breast carcinoma among women diagnosed with ductal carcinoma in situ and lobular carcinoma in situ, 1988-2001 Cancer/ 2006 May 15; 106(10): 2104-12
    21. Hwang E.S., Mc Lennan J.L. Moore D.H. et al. Ductal carcinoma in situ in BRCA mutation carriers J Clin Oncol. 2007 Feb 20; 25(6): 642- 7. Epub 2007 Jan 8
    22. Claus E.B., Petruzellas et al. Prevalence of BRCA I and BRCA II mutations in women diagnosed with ductal carcinoma in situ. Jama, 2005 Aug 3; 294(5): 553-4
    23. Smith KL, Adank M, Kauff et al. BRCA mutation in women with ductal carcinoma in situ. Clin Cancer Res; 2007 Jul 15; 13(14): 4306-10

    Комарова Л.Е.