Современная гормональная контрацепция - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Современная гормональная контрацепция

    Современная гормональная контрацепция

    Дата: 27.04.10

    В.П. Козаченко

    РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

    Гормональная контрацепция является одним из наиболее эффективных и распространенных методов регуляции деторождения. Ее идея возникла в начале 20 века. Австрийский врач Хаберланд установил, что введение экстракта яичников вызывает временное бесплодие. В 1960 году американский ученый Пинкус с сотрудниками создал первую контрацептивную таблетку («энувит»). Отмечается несколько этапов применения препаратов с различным содержанием гормонов. На первом этапе были созданы препараты, содержащие высокий уровень гормонов, что привело к возникновению серьезных осложнений. На втором этапе появились препараты с малым содержанием эстрогенов (30-35 мкг) и гестагенов с избирательным действием. При их использовании существенно снизилось количество осложнений. Препараты третьего поколения содержат низкие (30-35 мкг) или минимальные (20 мкг) дозы эстрогенов наряду с высоким содержанием гестагенов.

    Компоненты гормональных контрацептивов

    Гормональные контрацептивы состоят либо из комбинации эстрогенного и гестагенного, либо только из гестагенного компонента. Эстрогены наряду с контрацептивным действием вызывают пролиферацию эндометрия, обеспечивают этим самым гемостатический эффект. Различают два вида синтетических гестагенов: производные прогестерона и производные нортестостерона. Первые разрушаются желудочным соком при приеме внутрь и поэтому не дают контрацептивного эффекта, а вторые используются для достижения контрацептивного эффекта.

    Классификация гормональных контрацептивов

    1. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
    2. Гестагенные контрацептивы:
      • Оральные контрацептивы с микродозами гестагенов (мини-пили);
      • Инъекционные;
      • Имплантанты;
      • Влагалищные кольца с гестагенами.

    Механизм действия оральных контрацептивов

    Он многообразен, достигается путем блокады циклических процессов в гипоталамо-гипофизарной системе в ответ на введение стероидов по принципу обратной связи. Имеет значение также непосредственное тормозящее действие на яичники. Следствием такого действия происходит торможение роста, созревания фолликулов и овуляции. Слизь канала шейки матки становится вязкой и непроходимой для сперматозоидов. Перистальтика моточных труб становится медленной, что приводит к нарушению продвижения яйцеклетки. Эндометрий подвергается регрессивным изменениям, что делает невозможным имплантацию яйцеклетки. Таким образом достигается контрацептивный эффект почти в 100%.

    Классификация КОК

    В зависимости от содержания этинилэстрадиола КОК разделяются на:

    • высокодозированные (более 35 мкг);
    • низкодозированные (30-35 мкг);
    • микродозированные (20 мкг).

    Различают также КОК монофазные, когда все таблетки в упаковке имеют один и тот же состав, многофазные (двухфазные, трехфазные), рассчитанные на цикл приема содержат два или три вида таблеток разного цвета и различаются по количеству эстрогенного и гестагенного компонентов. При их использовании в организме женщины происходят циклические процессы, напоминающие таковые при нормальном менструальном цикле.

    К монофазным КОК относятся силест, микрогенон, ригевидон, марвелон, регулон, к двухфазным относится антеновин, к трехфазным – триквилар, тризистон, триригол, три-мерси.

    КОК с указанием состава и доз входящих в них компонентов

    Название

    препарата

    Эстроген

    (этинилэстрадиол)

    Гестаген

    Фирма-производитель

    Силест

    35 мкг

    Норгестимат 250 мкг

    «Cilag», США

    Минизистон

    30 мкг

    Левоноргестрел

    100 мкг

    «Shering», Германия

    Микрогинон

    30 мкг

    Левоноргестрел

    150 мкг

    «Syntax», Германия

    Ригевидон

    30 мкг

    Левоноргестрел

    150 мкг

    «Gedeon Richter», Венгрия

    Марвелон

    30 мкг

    Дезогестрел 150 мкг

    «Organon», Нидерланды

    Фемоден

    30 мкг

    Гестоден 75 мкг

    «Shering», Германия

    Регулон

    30 мкг

    Дезогестрел 150 мкг

    «Shering», Германия

    Жанин

    30 мкг

    Диеногест 2 мг

    «Shering», Германия

    Новинет

    20 мкг

    Дезогестрел 150 мкг

    «Gedeon Richter», Венгрия

    Логест

    20 мкг

    Гестодент 75 мкг

    «Shering», Германия

    Антеовин

    50 мкг – 11 дней

    50 мкг – 10 дней

    Левоноргестрел

    50 мкг – 11 дней

    125 мкг – 10 дней

    «Gedeon Richter», Венгрия

    Тривкилар

    30 мкг – 6 дней

    40 мкг – 5 дней

    30 мкг – 10 дней

    Левоноргестрел

    50 мкг – 6 дней

    75 мкг – 5 дней

    150 мкг – 10 дней

    «Shering», Германия

    Тризистон

    30 мкг – 6 дней

    40 мкг – 5 дней

    30 мкг – 10 дней

    Левоноргестрел

    50 мкг – 6 дней

    75 мкг – 5 дней

    150 мкг – 10 дней

    «Jenapharm», Германия

    Три-мерси

    35 мкг – 7 дней

    30 мкг – 7 дней

    30 мкг – 7 дней

    Дезогестрел

    50 мкг – 7 дней

    100 мкг – 7 дней

    150 мкг – 7 дней

    «Organon», Нидерланды

    Осложнения, связанные с применением КОК

    Поскольку новые КОК содержат небольшие количества гормонов, побочные эффекты встречаются редко.

    У небольшого числа женщин в первые месяцы приема возможны неприятные ощущения, обусловленные метаболическим действием гормонов. Эстрогензависимые эффекты включают в себя рвоту, отеки, головокружение, обильные менструальноподобные кровотечения, гестагензависимые – раздражительность, депрессия, утомляемость, снижение полового чувства. Эти осложнения обычно не требуют применения корригирующих средств и обычно исчезают к концу третьего месяца приема.

    Серьезным осложнением при использовании КОК является влияние на систему гемостаза. Эстрогенный компонент КОК активирует свертывающую систему крови, в связи с чем повышается риск возникновения венозных, коронарных и церебральных тромбозов и тромбоэмболий.

    Опасность возможности возникновения тромботических осложнений зависит от дозы этинилэстрадиола, входящего в КОК, и факторов риска (возраст старше 35 лет, курение, артериальное гипертензия, ожирение). У здоровых женщин КОК не оказывает существенного влияния на систему гемостаза.

    Эстрогенные могут токсически влиять на печень в виде тронзиторного повышения трансаминаз, возникновения внутрипеченочного холестаза вплоть до возникновения холестатического гепатита и желтухи. Гестагены способствуют возникновению камней в желчных протоках и пузыре вследствие повышения концентрации холестерина в желчи.

    КОК обладают не только выраженным контрацептивным действием, но также различными преимуществами.

    К контрацептивным преимуществам относят:

    • высокую эффективность, с почти немедленным противозачаточным эффектом;
    • обратимость метода;
    • низкую частоту побочных эффектов;
    • хороший контроль эффективности;
    • отсутствие влияния на половой акт и полового партнера;
    • устранение страха наступления нежелательной беременности.

    Неконтрацептивные преимущества КОК:

    • снижение риска возникновения доброкачественных заболеваний молочных желез;
    • снижение риска возникновения рака яичников, эндометрия и миомы матки;
    • снижение риска возникновения внематочной беременности;
    • ослабление симптомов предменструального синдрома и дисменореи;
    • снижение риска железодефицитной анемии, обусловленной потерей крови;
    • лечебный эффект при гирсутизме, акне, себорее при использовании КОК третьего поколения;
    • лечебный эффект при эндометриозе;
    • лечебный эффект трехфазных КОК при эктопии шейки матки;
    • положительное влияние на течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а так же ревматизма.

    Защитный эффект возникает уже через год приема, усиливается с увеличением продолжительности приема и сохраняется в течение 10-15 лет после прекращения приема КОК.

    Недостатки метода:

    • необходимость ежедневного использования;
    • возможность ошибок при приеме;
    • отсутствие защиты от инфекций, передающихся половым путем;
    • возможность возникновение указанных выше серьезных осложнений;
    • снижение эффективности КОК при одновременном приеме некоторых других лекарственных препаратов.

    Показания к применению КОК

    Согласно критериям ВОЗ гормональная контрацепция рекомендуется:

    • женщинам любого возраста, желающим регулировать свою репродуктивную функцию;
    • в послеабортном периоде;
    • в послеродовом периоде;
    • через три недели после родов, при отсутствии грудного вскармливания ребенка;
    • женщинам, перенесшим внематочную беременность в анамнезе;
    • пациенткам с менометроррагиями;
    • при железодефицитном малокровии;
    • больным эндометриозом, с предменструальным синдромом, дисменореей;
    • больным с ретенционными образованиями яичников (рекомендуется использовать монофазные КОК);
    • при акне, гирсутизме, себори (для КОК с гестагенами третьего поколения).

    Противопоказания

    Согласно критериям ВОЗ, по риску гормональной контрацепции различаются четыре категории женщин:

    1. женщины, не имеющие противопоказания к приему КОК;
    2. женщины, у которых после применения КОК возникает риск;
    3. женщины, у которых риск применения КОК превышает их пользу;
    4. женщины, которым применение КОК абсолютно противопоказано.

    Абсолютными противопоказаниями к применению КОК являются:

    • наличие гормональнозависимых злокачественных опухолей органов репродуктивной системы;
    • выраженные нарушения функции печени и почек;
    • беременность;
    • тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сосудистые заболевания головного мозга;
    • кровотечения из половых путей неясного происхождения;
    • тяжелая артериальная гипертензия (АД выше 180/110 мм рт.ст.);
    • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;
    • длительная иммобилизация;
    • острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия;
    • период четыре недели до и две недели после полостных хирургических операций;
    • курение в сочетании с возрастом женщины старше 35 лет;
    • сахарный диабет с наличием сосудистых осложнений;
    • ожирение III – IY степени;
    • лактация.

    Состояния, которые требуют немедленной отмены гормональной контрацепции:

    • появление внезапной сильной головной боли;
    • внезапное нарушение зрения, речи, координации, потери чувствительности в конечностях;
    • острая боль в груди, необъяснимая одышка, кровохарканье;
    • острая боль в животе, особенно продолжительная;
    • внезапная боль в ногах;
    • значительное повышение АД;
    • кожная сыпь, зуд, желтуха.

    Правила приема КОК

    Препараты начинают принимать с первого дня менструации, ежедневно по одной таблетки в одно и то же время суток в течение 21 дня. Многофазные препараты необходимо принимать в строго указанной последовательности. Затем делают 7-дневный перерыв, во время которого возникает менструальноподобная реакция, после чего следует начинать новый цикл приема.

    При выполнении аборта прием КОК можно начать в день операции. При необходимости менструальноподобную реакцию можно отдалить. Для этого после окончания приема одной упаковки монофазного препарата перерыв не делают, а продолжают прием необходимого числа таблеток из другой упаковки. При применении трехфазных КОК продолжают прием таблеток третьей фазы новой упаковки.

    Можно использовать и другую схему монофазных КОК: женщина принимает препараты три цикла подряд и делает затем 7-дневный перерыв.

    Если перерыв между приемом таблеток превысил 36 часов, надежность контрацептивного действия не гарантируется. Если прием таблетки пропущен на 1 или 2 неделе цикла, то на следующий день необходимо принять две таблетки, а следующие таблетки принимать как обычно, используя дополнительную контрацепцию в течение 7 дней. Если пропуск составил две таблетки подряд на 1 или 2 недели, то в последующий прием следует принять две таблетки, затем продолжить прием таблеток по обычной схеме, используя до конца цикла дополнительную контрацепцию. При пропуске таблетки на последней неделе цикла рекомендуется начать прием следующей упаковки без перерыва.

    При правильном подборе КОК их использование безопасно. Длительность приема не увеличивает риск возникновения осложнений, поэтому применять КОК можно вплоть до наступления менопаузы.

    Принцип подбора КОК

    При подборе вида гормональной контрацепции проводится тщательный анализ анамнеза (наследственность, перенесенные ранее и сопутствующие заболевания), проводят общий осмотр с определением АД, взвешиванием, обследуются молочные железы. При необходимости проводят дополнительные лабораторные исследования печени и поджелудочной железы, системы свертываемости крови.

    Назначают монофазный КОК с наименьшей дозы стероидов, он обеспечивает надежное предохранение от беременности. В настоящее время используются КОК с дозой эстрогенов не выше 35 мкг. При хорошей переносимости и отсутствии межменструальных кровяных выделений прием препарата продолжается необходимое время. При правильном подборе КОК не бывает кровотечения «прорыва».

    В случаи появления и продолжения более трех месяцев эстрогензависимых симптомов необходимо перейти на прием КОК с более низким содержанием эстрогенов. При наличии гестагензависимых симптомов применяют препарат с другим норстероидным компонентом.

    У женщин с эктопией шейки матки, гипоплазией матки, после травматичного выскабливанием матки с повреждением базального слоя эндометрия целесообразно применение трехфазных КОК.

    Оральные гестагенные контрацептивы (ОГК)

    Они содержат небольшое содержание гестагенов (мини-пили) и созданы в качестве альтернативы КОК. ОГК используют у женщин, которым противопоказаны препараты, содержащие эстрогены. Использование чистых гестагенов позволяет уменьшить число осложнений гормональной контрацепции, но в то же время снижает приемлемость этого вида контрацепции. В связи с отсутствием эстрогенов, которые предупреждают отторжение эндометрия, при приеме ОГК могут наблюдаться межменструальные выделения. К ОГК относятся континуин, микролют, экслютон.

    Действие ОГК обусловлено повышением вязкости слизи шейки матки, созданием в эндометрии неблагоприятных условий для имплантации плодного яйца, снижением сократительной способности маточных труб. Доза стероидов мини-пили недостаточна для эффективного подавления овуляции. В настоящее время не многие женщины пользуются этим видом контрацепции. Обычно это женщины кормящие грудью, курящие, женщины в позднем репродуктивном периоде, имеющие противопоказания к применению эстрогенов. Мини-пили принимают с первого дня менструации по одной таблетки в день в непрерывном режиме. Эффективность ОГК снижается при пропуске приема более трех-четырех часов. Подобное нарушение режима применения требует использования дополнительного метода контрацепции не менее двух суток.

    При использовании ОГК возможно возникновение эктопической беременности, поскольку гестагены замедляют передвижение яйцеклетки по трубам. Возможно возникновение овариальных кист.

    Преимущества ОГК:

    • меньшее по сравнению с КОК системное влияние на женский организм;
    • отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;
    • возможность применения во время кормления грудью.

    Недостатки метода:

    • меньшая по сравнению с КОК контрацептивная эффективность;
    • высокая вероятность появления кровянистых выделений.

    Инъекционные контрацептивы

    Они используются для длительной контрацепции. Применяются следующие препараты: депо-провера с содержанием 150 медроксипрогестерона ацетата. Первую внутримышечную инъекцию делают в любой из первых пяти дней менструального цикла, следующие через каждые три месяца. Препарат можно вводить сразу после аборта и после родов, если женщина не кормит грудью, и через шесть недель, после родов при кормлении грудью.

    Механизм действия и противопоказания к применению подобны таковым КОК без эстрогенного компонента.

    Преимущества метода:

    • высокая контрацептивная эффективность;
    • отсутствие необходимости ежедневного применение препарата;
    • небольшое число побочных эффектов;
    • отсутствие эстрогензависимых осложнений;
    • длительность действия;
    • возможность применения препарата с терапевтической целью при гиперпластических процессов в эндометрии, миоме матки, эндометриозе, доброкачественных заболеваниях молочных желез.

    Недостатки метода:

    • отсроченное восстановление способности к зачатию (от шести месяцев до двух лет после прекращении приема препарата);
    • частое возникновение кровяных выделений.

    Этот метод рекомендуется женщинам, нуждающимся в долгосрочной обратимой контрацепции, в период кормления ребенка грудью, при наличии противопоказаний к использованию эстрогенсодержащих препаратов, не желающим ежедневно принимать гормональные контрацептивы.

    Имплантанты с гормональными препаратами

    Они обеспечивают противозачаточный эффект путем постоянного длительного выделения небольшого количества гестагенов. В нашей стране используется норплант, содержащий 216 мг левоноргестрела. Капсулы (6 силиконовых капсул) вводят под кожу внутренней стороны предплечья через небольшой разрез под местной анестезией. Препарат начинает действие через 24 часа после введения и сохраняется в течение 5 лет. При этом подавляется овуляция, повышается вязкость цервикальной слизи, атрофируется эндометрий.

    Препарат рекомендуется женщинам, нуждающимся в обратимой контрацепции не менее одного года, с непереносимостью эстрогенов, не желающим ежедневно принимать гормональные контрацептивы. По желанию женщины или по истечении срока действия контрацептив удаляется хирургическим путем. Способность к зачатию восстанавливается в течение нескольких недель после удаления капсул.

    Достоинства метода:

    • высокая эффективность;
    • длительность контрацепции;
    • небольшое число побочных эффектов;
    • обратимость;
    • отсутствие эстрогензависимых осложнений;
    • отсутствие необходимости в ежедневном приеме препарата.

    Недостатки метода:

    • частое возникновение кровяных выделений из матки;
    • необходимость хирургического вмешательства для введения и удаления капсул.

    Посткоитальная контрацепция

    Это метод предупреждения беременности после незащищенного полового акта. Он предотвращает беременность на этапе овуляции, оплодотворения, имплантации. Механизм действия проявляется в десинхронизации менструального цикла, нарушении процесса овуляции, оплодотворения, передвижении и имплантации плодного яйца. Экстренная контрацепция должна применяться только в исключительных случаях: изнасилование, разрыв презерватива, смещение диафрагмы, редкие половые контакты. Для экстренной контрацепции можно применить любой КОК, даже микродозированный. Первый прием гормонов необходим не позже чем через 72 часа после незащищенного полового акта, второй – через 12 часов после первого приема. Доза этинилэстрадиола в сумме должна быть не ниже 100 мкг на каждый прием. Существует специальный контрацептив для посткоитальной контрацепции – постинор, содержащий 750 мкг левоноргестрела. Перед назначением следует исключить противопоказания.

    Осложнения посткоитальной контрацепции

    Могут возникнуть маточные кровотечения, тошнота, рвота. В случае наступления беременности ее необходимо прервать из-за опасности тератогенного действия высоких доз половых стероидов.

    Влияние гормональных контрацептивов на риск возникновения рака молочной железы

    К факторам повышенного риска возникновения рака молочной железы относят:

    1. Отсутствие детороднаой и лактационная функции, наличие гиперпластических и воспалительных заболеваний органов малого таза);
    2. Эндокринно-метаболические факторы, обусловленные соответствующей патологией (ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз и т.д.);
    3. Генетические факторы (носительство генов BRCA 1 и BRCA 2);
    4. Экзогенные факторы (ионизирующая радиация, курение, химические канцерогены, длительный прием некоторых лекарств).

    Репродуктивное поведение несомненно связано с риском возникновения РМЖ. Менархе в более молодом возрасте, последняя менструация в более отдаленном возрасте, первые роды в более зрелом возрасте и семейное накопление случаев РМЖ создают определенную предрасположенность к возникновению РМЖ.

    Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению факторов риска возникновения РМЖ, до сих пор его этиология остается не установленной окончательно, хотя вопрос о роли эстрогенов в его развитии считается решенным.

    Современные данные свидетельствуют о том, что использование новейших комбинированных оральных контрацептивов (КОК) снижает риск развития рака яичников и рака эндометрия в 2 - 3 раза. В то же время до сих пор отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения РМЖ и оральной контрацепцией.

    Предположение, что гормональная контрацепция может увеличивать риск развития РМЖ в различных возрастных группах по-разному, впервые было высказано J. Schlesselman в 1989 г. и подтверждено в 1991 г. P. Wingo. Ими было обнаружено, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35 - 44 и 45 - 54 лет.

    Большинство авторов, изучавщих влияние гормональных контрацептивов на возникновениярака молочной железы, считают, что риск возникновения РМЖ возрастает при длительном приеме оральных контрацептивов молодыми женщинами.

    У женщин старшей возрастной группы риск возникновения РМЖ возрастает при наличии у них генов BRCA 1 и BRCA 2, однако эти увеличение не достоверно.

    В ряде работ отмечается, что прием оральных контрацептивов, лишь усиливает влияние этиологических факторов, в частности курения.

    Несмотря на противоречивость проводимых исследований, все авторы подчеркивают необходимость проведения тщательного обследования женщин перед назначением оральных контрацептивов (в частности, состояния молочных желез), а также осторожного назначения оральных контрацептивов курящим женщинам с семейным анамнезом рака молочной железы.

    Литература

    1. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии/ под ред. В.И. Кулакова, В.Н Серова, Ю.И. Барашнева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-320с.
    2. Руководство по контрацепции / под ред. Прилепской В. Н.- МЕДпресс-информ, 2006.- 400с.
    3. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии/ под ред. В.И. Кулакова, В.Н Серова. – М.: Литера, 2005.-1151с.
    4. Савельева И.С. Влияние гормональных контрацептивов на риск развития рака молочной железы / Гинекология Том I/№1/1999
    5. Althuis M. D,. Brinton L. A, Grant E. C.G., Friedenson B., Marchbanks P. A, McDonald J. A., and Wilson H. G. Oral Contraceptives and the Risk of Breast Cancer //N. Engl. J. Med., October 31, 2002; 347(18): 1448 – 1449
    6. Deligeoroglou E, Michailidis E, Creatsas G. Oral contraceptives and reproductive system cancer. //Ann N Y Acad Sci. 2003 Nov; 997:199-208.
    7. Grabrick D. M.,. Hartmann L. C, Cerhan J. R.,. Vierkant R. A, Therneau T. M, Vachon C. M., Olson J. E., Couch F. J., Anderson K. E.,. Pankratz V. S, and Sellers T. A. Risk of Breast Cancer With Oral Contraceptive Use in Women With a Family History of Breast Cancer //JAMA, October 11, 2000; 284(14): 1791 – 1798
    8. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. //N Engl J Med 2002;346:2025
    9. Schlesselman JJ, Stadel BV, Murray P, Shenghan L. Contraception 1987; 36:595
    10. Terry M. B., Gammon M. D., Schoenberg J. B., Brinton L. A., Arber N, and Hibshoosh H. Oral Contraceptive Use and Cyclin D1 Overexpression in Breast Cancer among Young Women //Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., October 1, 2002; 11(10): 1100 - 1103.
    11. Wingo PA, Lee NC, Ory HW. et al. Obstet Gynecol 1991; 78: 161-65.
    12. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogenesis in breast cancer.//N Engl J Med 2006;354:270-282