Современные тенденции в лечении метастатического рака молочной железы - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Современные тенденции в лечении метастатического рака молочной железы

    Современные тенденции в лечении метастатического рака молочной железы

    Дата: 26.04.10

    Борисов В.И.

    Онкологический клинический диспансер г.Москва

    Последние два десятилетия в медицинской науке, и в частности, в онкологии отмечены значительными достижениями в области молекулярной биологии, расшифровании генов, факторов роста, белков, участвующих в трансдукции сигналов и апоптоза, что в конечном итоге позволило создать в онкологии новое направление в лечении злокачественных опухолей, так называемую таргетную терапию.

    Не касаясь терминологических споров, следует констатировать, что уже внедренные в клиническую практику, а также синтезируемые новые оригинальные лекарственные средства из этой группы, направлены на тончайшие молекулярные механизмы жизнедеятельности опухолевой клетки [1, 2, 3, 4].

    До сих пор неясен механизм метастазирования при злокачественных опухолях. Известно, что при локальных формах рака молочной железы
    T1-2N0M0 у 10%-20% больных развиваются метастазы в отдаленные органы и ткани в течение 2-3-х лет после радикальной операции. Более того, у больных с T2-3N1-2M0 у 30%-40% метастазы диагностируются в сроки 5-10 и более лет [5, 6, 7, 8].

    Исследования последних лет показали, что не все клетки первичной опухоли могут давать метастазы. По данным Аничкова Н.М. (2003) лишь 0,05% опухолевых клеток обладают метастатическим потенциалом, т.е. 1 из 2000 клеток.

    В связи с изложенным остаются сложными и пока не решенными вопросы послеоперационной адъювантной химио-гормонотерапии рака молочной железы, так как значительного увеличения процента излеченных больных не достигнуто [6].

    Внедрение в клиническую практику новых таргетных препаратов для лечения рака молочной железы, а в некоторых случаях не всегда их оправданное назначение, может дискредитировать новое перспективное направлении в лечении злокачественных опухолей. До сих пор, наиболее эффективным методом лечения метастатического рака молочной железы является лекарственная терапия, включающая цитостатики, гормоны и таргетные препараты.

    Современные возможности консервативных методов лечения рака молочной железы в зависимости от распространенности опухоли представлены на рис.№1.

    В настоящее время для лечения рака молочной железы используется большое число различных противоопухолевых препаратов. Наиболее эффективные схемы лекарственной терапии представлены в таблице №1.

    Таб.№1.

    Современные, эффективные схемы лекарственной терапии метастатического рака молочной железы (сводные данные, 2007)

    Название схемы
    Лечебный эффект
    CMF
    50 – 90 %
    CAF
    FEC
    Таксаны + антрациклины
    Таксаны + винорельбин
    Таксаны + кселода
    Таксаны + гемзар + эпирубицин (GET)
    Таксаны + герцептин
    Кселода + герцептин
    Навельбин + герцептин
    Карбоплатин + герцептин
    Винорельбин + Кселода
    Гормональные препараты (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, релизинг – гормоны, прогестины)

    Лечение больных метастатическим раком молочной железы должно быть индивидуализировано с учетом основополагающих факторов прогноза. К ним относятся возраст больных, наличие или отсутствие гормональных рецепторов в опухоли, распространенность и локализация метастазов, обязательное определение экспрессии HER 2/ Neu и т.д. таб.№2.

    Таб.№2.

    Факторы прогоноза при выборе лечебной тактики у больных метастатическим раком молочной железы.

    Общая характеристика
    Химиотерапия
    Гормонотерапия
    Симптомы
    Выраженная, клиническая симптоматика
    Клинические симптомы отсутствуют или слабо выражены
    Локализция метастазов и их число
    Поражение внутренних органов
    Метастазы в лимфатические узлы, мягкие ткани и кости
    Менструльный статус и возраст
    Молодой возраст, менструальная функция сохранена
    Пожилой и старческий возраст и глубокая постменопауза
    Содержание рецепторов стероидных гормонов
    Рецепторы стероидных гормонов отсутствуют или очень низкие (ER-; PgR-)
    Высокое содержание стероидных гормонов (ER+; PgR+)
    Безрецедивный интервал с момента установления диагоноза до клинического проявления метастазов
    Короткий (менее 12 месяцев)
    Длительный (более 2-х лет)
    Предшествующая терапия и ее эффективность
    Отсутствие эффектов.
    Гормонотерапия I линии
    Наличие эффекта от гормонотерапии I линии.
    Гормонотерапия II-III линии

    Таким образом в зависимости от наличия тех или иных факторов прогноза течения заболевания назначается химиотерапия или гормонотерапия.

    Общая эффективность гормональных препаратов представлена в таблице №3

    Таб.№3.

    Объективный эффект гормонотерапии и длительность ремиссии
    (сводные данные, 2006)

    Название препарата

    Лечебный эффект

    Полная и частичная регрессия

    Контроль заболевания

    Время до прогрессирования (мес)

    Тамоксифен

    17,0-32,0%

    45,6-55,0%

    5,6-8,3

    Анастразол

    21,1 -34,0%

    59,1-82,0%

    8,3-12,3

    Летрозол

    19,1-30,0%

    27,0-49,0%

    9,4

    Экземестан

    44,2%

    71,6%

    10,9

    Фазлодекс

    33,2-44,3%

    57,1-67,9%

    8,2-11,4

    Клиническая эффективность антиэстрогенов тамоксифена, фазлодекса, ингибиторов и активаторов ароматазы колеблется в пределах 60-70%.

    Однако полная и частичная регрессия опухоли встречается значительно реже и составляет 20-30%.

    Эпидермальный фактор роста (EGF) один из онкогенов экспрессия которого наблюдается при многих злокачественных опухолях. Было показано, что при раке молочной железы у 20-30% больных наблюдается гиперэкспрессия HER 2/ Neu, который относится к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Гиперэкспресся HER 2/ Neu у больных раком молочной железы приводит к быстрому развитию рецидива болезни, более частому метастазированию в головной мозг и уменьшению времени общей выживаемости, т.е. к ухудшению отдаленных результатов лечения.

    Было синтезировано гуманизированное моноклональное антитело, которое непосредственно связывается с рецептором HER 2/ Neu [9, 10]

    Гиперэкспрессия HER 2/ Neu является абсолютным показанием к назначению герцептина (трастузумаба) у больных раком молочной железы.

    Лечебная эффективность герцептина зависит от степени экспрессии HER 2/ Neu, наиболее высокая она у больных с уровнем экспрессии (+++) при IGH (имунногистохимический метод) или при наличии амплификации гена HER2, определяемая по методу FISH. (флюоресцентная гибридизация in situ)

    Эффективность герцептина в монотерапии и в комбинации с противоопухолевыми препаратами представлена в таблице №4

    Таб.№4.

    Эффективность Герцептина при метастатическом раке молочной железы.

    Автор

    Год

    Схема лечения

    Чило больных

    Статус
    HER2

    Лечебный эффект %

    Медиана до прогрессирования (мес)

    Общая выживаемость (мес)

    Cobleigh M. et al, 1999 II фаза (11)

    Герцептин

    222

    2 или 3 +

    15

    9,1

    13,0

    Vogel C. et al 2002 II фаза (12)

    Герцептин

    114

    2 или 3 +
    FISH+

    26
    35

    3,8

    24,4

    Slamon D. et al
    2001 (13)

    AC->P+Г*
    AC->P

    469

    2 или 3 +

    50
    32

    7,4
    4,6

    25,1
    20,3

    Marty M. et al
    2005 (14)

    D+Г
    D

    186

    3+

    61
    34

    11,7
    6,1

    31,2
    22,7

    San Antonio
    2004 (15)

    Таксотер+Г
    Таксол+Г

    128
    308

    3+
    3+

    47,6
    51,6

    -
    -

    21,2
    Не достигнута

    *Г - Герцептин

    А - Доксорубицин

    С - Циклофосфан

    D - Доцетаксел

    Р - Паклитаксел

    Как видно из таблицы в монотерапии эффективность герцептина не высока и не превышает 15-35%. Сочетание эффективных противоопухолевых препаратов и герцептина позволяет добиться эффекта у 50-60% больных с медианой времени до прогрессирования до 11 месяцев и общей выживаемостью до 31 месяца.

    Однако, сочетание антрациклинов, обладающих кардиотоксичностью и герцептина, который вызывает осложнения со стороны сердечной мышцы вплоть до острой сердечной недостаточности не позволяет рекомендовать эту схему лечения для широкого практического применения.

    Заслуживают внимания сообщения о высокой эффективности комбинаций герцептина с таксанами, винорельбином, кселодой не обладающих кардиотоксичностью.

    На ASCO (2006) были представлены результаты лечения метастатического рака молочной железы с использованием паклитаксела, карбоплатины и герцептина. Табл.№4.

    Таб.№4.

    Эффективность герцептина, паклитаксела и карбоплатина при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ASCO,2006)

    Клинический эффект

    ИГХ 2+ / 3+

    ИГХ 3+

    ГКП (n*=93)

    ГП (n=95)

    ГКП (n=62)

    ГП (n=63)

    Полный или частичный эффект

    52%

    36%

    57%

    37%

    Медиана времени до прогрессирования (мес)

    10,7

    7,0

    14,0

    7,1

    Медиана общей выживаемости (мес)

    36

    32

    42

    26

    *n – число больных

    ИГХ – иммуногистохимия

    Г – герцептин 4 мг/кг->2 мг/кг капельно раз в семь дней

    К – карбоплатин AUC 6 раз в 3 недели

    П – паклитаксел 175 мг/ м2

    Как видно из таблицы эффективность предложенной схемы не уступает схемам включающим антрациклиновые антибиотики, а по медиане до прогрессирования и общей выживаемости даже превосходит.

    В рандомизированном исследовании Marty M. et al 2005 [14] у больных метастатическим раком молочной железы в I группе проводилась терапия доцетакселом 100 мг/м2 в/в, 6 циклов и герцептином 4 мг/кг начальная доза, затем 2 мг/кг раз в 7 дней. Во II группе больным назначалась монотерапия доцетакселом в аналогичной дозе. При прогрессировании процесса больным II группы назначался герцептин. Из 92 больных получивших герцептин и таксотер общий объективный эффект наблюдался у 62% больных с общей выживаемостью 31,2 мес. Кроме того, 28 пациенток живут более 3-х лет без рецидива болезни. В группе из 94 больных, получавших таксотер, объективный ответ зарегестрирован в 34% случаев, общая выживаемость составила 22,7 мес. (разница статистически значима)

    Таким образом, применение герцептина и таксотера позволяет добиться эффекта у 62% больных с длительностью жизни до 31,2 мес, при этом 30,4% из них переживают 3-х летний рубеж.

    Ранее проведенные клинические исследования указывали на более высокую эффективность комбинации таксанов и герцептина при метастатическом раке молочной железы у больных с гиперэкспрессией HER2.

    Однако, в рандомизированном исследовании (Burstein H. Et al, 2006) сравнивалась эффективность двух комбинаций герцептина с таксанами и винорельбином в I линии у больных с гиперэкспрессией HER2. (ИГХ 3+ или FISH+). В исследование было включено 85 больных с метастатическим раком молочной железы. В I группе винорельбин вводился в дозе 25 мг/м2 еженедельно. Во II группе паклитаксел 80 мг/м2 или доцетаксел 35 мг/м2 раз в 7 дней. Герцептин в обеих группах вводился в стандартном еженедельном режиме. Полная и частичная регрессия составила 66% и 58% соответственно. Медиана времени до прогрессирования была 8,5 и 6 месяцев. Таким образом, полученные данные указывают, что винорельбин не уступает по своей эффективности таксанам в 1-й линии лечения метастатического рака молочной железы [17].

    Заслуживает внимание другое сообщение о высокой эффективности при метастазах рака молочной железы герцептина и винорельбина. Авторы использовали навельбин в дозе 30 мг/м2 в/в раз в 7 дней и герцептин в стандартном режиме у 69 больных. Частота объективного эффекта составила 61%, контроль заболевания зарегестрирован в 79% случаев. Медиана длительности ремиссии составила 12 мес. Отсутствие рецидива болезни в течении 1 года отмечалось у 39% больных. Следует отметить, что ранее в 65,2% случаев в пред- или послеоперационном периоде получали антрациклины в комбинации с таксанами или другими цитостатиками. Кроме того, в этой группе в 55,1% были выявлены метастазы в печень и в 29% - в легкие [18].

    Таким образом, комбинация винорельбина и герцептина оказалась весьма эффективной у больных с множественными висцеральными метастазами, ранее получавших антрациклины и таксаны.

    Преносимость была удовлетворительной, в 17% случаев отмечалась нейтропения III – IV степени, в 2% - фебрильная нейтропения. Нейропатия имела место у 4% больных. Сердечная патология проявлялась снижением левожелудочкого выброса и исчезла после отмены препарата у трех больных и только у 1 больного была выраженная дисфункция сердечной деятельности.

    Shaller G. и соавт.[19] 27 пациентам с висцеральными метастазами рака молочной железы, в том числе в печень (46%) назначали кселоду 1250 мг/м2 два раз в день с 1-го по 14 день и герцептин 4 мг/кг затем 2 мг/кг раз в 7 дней. Курсы повторялись каждые 3 недели. Ранее больным было проведено 2 линии химиотерапии таксанами и антрациклинами. Непосредственный лечебный эффект отмечет у 60% пациенток, из них у 20% полная регрессия опухоли. Медиана времени до прогрессирования 7 мес., общая выживаемость составила 22,2 мес.

    Учитывая высокую эффективность антрациклинов при раке молочной железы и их кумулятивную кардиотоксичность в плане снижения риска развития кардиотоксичности представляет интерес пегилированный липосомальный доксорубицин, который обладает меньшей кардиотоксичностью, чем доксорубицин, за счет более медленного высвобождения из липосом. Период полувыведения липосомального доксорубицина составляет 72 часа. При внутривенном введении доксорубицина этот период составляет 10 минут. В результате более медленного поступления в общий кровоток и низкой концентрации снижается токсическое воздействие доксорубицина на кардиомиоциты [20].

    Chia. и сотр. Провели II фазу исследования по изучению эффективности и токсичности липосомального доксорубицина «келикс» и герцептина у 30 пациенток. Келикс вводился в дозе 50 мг/м2 в/в раз в 7 дней, курс лечения 4 недели. Герцептин в стандартном еженедельном режиме. Общая эффективность, полная и частичная регрессия метастазов наблюдалась у 52% больных и в 38% случаев наступила стабилизация процесса. Медиана времени до прогрессирования составила 12 мес. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка зарегистрировано у 10% больных. Не было ни одного случая развития сердечной недостаточности. [21]

    Таргетные препараты привлекают все более пристальное внимание исследователей своим необычным весьма сложным механизмом действия, пока мало предсказуемой эффективностью и небольшой токсичностью. В настоящее время проводятся широкие клинические испытания нового ингибитора тирозинкиназ EGFR и HER2 лапатиниба. Лапатиниб является новым пероральным обратимым ингибитором тирозинкиназ двух представителей семейства рецепторов EGF (EGFR и HER2) [22].

    Первоначальные исследования лапатиниба в дозе 1500мг в сутки у больных метастатическим раком молочной железы при прогрессировании на фоне герцептин содержащих режимов позволило добиться эффекта у 9% больных. [23]

    В рандомизированном исследовании по III фазе изучали эффективность лапатиниба в комбинации с капецитабином в сравнении с капецитабином у 399 больных после прогрессирования на фоне герцептин содержащих комбинаций. Комбинация лапатиниба с кселодой позволила добиться увеличения времени до прогрессирования по сравнению с кселодой 27,1 и 18,6 мес. соответственно. Следует подчеркнуть, что объективный эффект отмечался только в группе больных с гиперэкспрессией HER2. Пациенты с HER2 негативными рецепторами на терапию лапатинибом не отвечали. [24, 25].

    Представляет несомненный интерес исследование [26] в котором лапатиниб в комбинации с паклитакселом сравнивался с монотерапией паклитакселом в 1-й линии при неизвестном или негативном HER2 раке молочной железы. Лапатиниб применялся в дозе 1500 мг в сутки и паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 недели. В исследование включено 293 и 286 пациенток соответственно. После выполненного тестирования на экспрессию HER2 было выявлено, что у 52 (19%) в группе лапатиниб+паклитаксел и у 39 (15%) в группе паклитаксел имела место экспрессия HER2. Анализ эффективности был проведен у больных с гиперэксперссией HER2. Медиана времени без прогрессирования составила 7,9 мес и 5,2 мес. и медиана общей выживаемости 24,0 и 19,0 мес соответственно. Таким образом, лапатиниб в комбинации с паклитакселом обладает большей эффективностью по сравнению с паклитакселом.

    В злокачественных опухолях отмечается повышенный уровень стимуляторов ангиогенеза к которым относятся VEGF, вFGF, тимидинфосфорилаза, ангиогенин и др. и в тоже время уровень эндогенных ингибиторов ангиогенеза снижен [27]. Гиперэкспрессия VEGF обнаруживается в 55-95% случаев рака молочной железы и сопровождается сокращением безрецедивной и общей выживаемости [28]. Повышенный уровень VEGF может способствовать развитию резистентности опухоли к химиогормонотерапии рака молочной железы.

    Бевацизумаб (авастин) – химерные человеческие рекомбинантные антитела против VEGF. Разработаны два режима применения авастина 5 мг/кг в/в, каждые 2 недели и 7,5-10 мг/кг в/в, каждые 3 недели.

    Эффективность авастина в монотерапии была оценена у 75 больных метастатическим раком молочной железы резистентных к антрациклинам и таксанам. Непосредственный лечебный эффект был зарегестрирован у 7,3%, время до прогрессирования составило 5,6 мес.[29]. В рандомизированном исследовании по IIIфазе изучалась комбинация авастина и кселоды в сравнении с монотерапией кселодой у больных метастатическим раком молочной железы. Авастин вводился в/в в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели. Кселода в дозе 2500 мг/м2 дважды в день в течении 14 дней в трехнедельном цикле. Во II группе кселода назначалась в аналогичном режиме. В исследование было включено 462 пациентки. Объективный эффект был отмечен у 30,2% и 19,1% соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 4,8 и 4,1 месяца и общая выживаемость 15,1 и 14,5 мес. Таким образом, удалось только улучшить непосредственный эффект, но не удалось добиться улучшения безрецидивной и общей выживаемости. [30].

    Представляет клинический интерес исследование комбинации авастина и паклитаксела и паклитаксела у больных метастатическим раком молочной железы в 1-й линии терапии. Лечению было подвергнуто 722 больных. Паклитаксел вводился в дозе 90 мг/м2 раз в 7 дней, в течении 3-х недель. Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели. Непосредственный лечебный эффект отмечен у 29,9% и 13,8% больных соответственно. При этом, медиана времени без прогрессирования была статистически выше в группе больных получавших паклитаксел и авастин, и составила 11,4мес и 6,1 мес. соответственно.

    В настоящее время изучаются и другие комбинации с включением авастина, герцептина, доцетаксела, летрозола, винорельбина, эрлотиниба и других препаратов.[31]

    Таким образом, на сегодняшний день, лекарственная терапия метастатического рака молочной железы значительно расширила реальные пути для достижения не только непосредственного лечебного эффекта и улучшения качества жизни, но и позволила у значительной части больных добиться 3-х и 5 летней выживаемости.

    Литература

    1. Гарин А.М. Молекулярные мишени современной лекарственной терапии опухолей ХI Российский онкологический конгресс Москва, 2007, 10-12
    2. Rueckert S.; Ruehe I, Kahlert S. et al Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: трастузумаб. Фармакотерапия, 2006, 2,14-24
    3. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и имунной системы организма. Практическая онкология, 2003,3 127-131
    4. Slamon D.,Godolpbin W., Yones L. et al Studies of the HER2/neu proto-oncogene in human brest and ovarian cancer. Science 1989,244,797-712/
    5. Аничков Н.М. Биологические и клиникоморфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. Мед.Акад.Журнал,2003,1,3-13
    6. Новик А.В., Моисеенко В.М. Теоретические предпосылки адъювантной терапии злокачественных опухолей.
    7. Hart Y.R. Metastasis. Oxford of textbook of oncology. 2nd ed. Oxford University Press,2002,102-113
    8. Летягин В.Я. Опухоли молочной железы. Клиника, диагностика, лечение.Проноз. М.2000, 244с.
    9. Herbst R.,Shin D., Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumor. Cancer 2002,94,1593-1611
    10. Борисов В.И. Современные достижения в лечении рака молочной железы. Маммология, 2006,1,46-53
    11. Cobleigh M. et al. Health related quality life (HRQL) of patients with HER-2 overexpressing metastatic brest cancer (MBC) treated with herceptin (trastuzumab) as a single agent. Proc. ASCO, 1999, v.18, abstr.1613
    12. Vogel C., Cobleigh M., Tripathy D., et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Y.Clin.Oncol.2002,20,719-726
    13. Slamon D., Leytand-Yones B., Shak S. et.al. Concurent administration of anti-HER2 monoclonal antibody and first-line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer. A phase III, multi-national randomized controlled trial. N.Engl.Med.2001,344,783-92
    14. Marty M., Cognetti F., Maraninchi D., et al. Randomised phase II trial of the efficacy and sadomised of trastuzumab with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first line treatment: M77001 Study Group. Y.Clin.Oncol.2005,23,42,65-74
    15. Treatment Options in Early and Late-Stage Breast Cancer. 27 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium.2004,47-49
    16. Tauer K., Schwarzberg L. et al. Randomized phase II trial of two different shedules ct carboplatin and paclitaxel trastuzumab as first-line treatment for metastatic cancer. ASCO 2006,abstr.10697
    17. Burstein H., Keshaviah A. et al. Trastuzumab and vinorelbin or taxane chemotherapy for HER2 metastatic breast cancer: The TRAVOTA study. ASCO,2006, abstr.650
    18. Chan A., Petmzelka M., Untch M., et al. Long term survival of vinorelbine and trastuzumab as as first-line therapy for HER2 positive metastatic breast cancer. ASCO 2005,abstr.587
    19. Schaller G., Bangemann Y., Weber A., et al. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer. ASCO 2005,abstr.717
    20. Symon Z., Peyser A., Tzemach D. Selective delivery of doxorubicin to patients with brest carcinoma metastases by stealth liposomes.Cancer,1999,86,72-78
    21. Chia S., Clemons M., Martin L. et al. Pegylated liposomal doxorubicin and trastuzumab in HER2 - overexpressing metastatic breast cancer: a multi-center phase II. Trial Y.Oncol.2006,24,2171-77
    22. Жукова Л.Г. Личиницер М.Р. Лапатиниб – ингибитор тирозингкиназ EGFR и HER2: новые перспективы лечения больных с HER2 положительным раком молочной железы (по материалам ASCO, 2007) Фарматека, 2007,18,38-41
    23. Blackwell K., Kaplan E., Franco S., et al. A phase II, open-label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. Y.Clin.Oncol.,2004,22(14 Suppl.)
    24. Sherrill B., Allshouse A., Amonkar M. et.al. A quality-adjusted time without symptoms or toxity (Q-TWIST) analysis comparing lapatinib plus capecitabine compared to capecitabine for metastatic breast cancer. ASCO 2007,abstr.1026
    25. Geyer C., Forster Y., Lindguist D. et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N.Engl.Y.Med.2006,355,2733-43
    26. Dileo A., Gomez H., Aziz Z. et al. Lapatinib with paclitaxel compared to paclitaxel as a first-line treatment for patients with metastatic breast cancer. A phase III randomized, double-blind study of 580 patients. ASCO 2007,abstr.1011
    27. Ferrara N., Gerber H. The biology of VEGF and its receptors. Nat.Med.,2003,9,669-76
    28. Harmey Y., Bouchier-Hayes D. Vascular endothelial growth factor, a survival factor to tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy. Bioessays 2002,24,280-83
    29. Rugo H. Bevacizumab in the treatment of breast: rationale and current data. The Oncologist 2004,9(suppl.1) 43-49
    30. Miller K., Rugo H., et al. Phase III trial of capecitabine plus bevacizumab versus capecitabine alone in women with metastatic breast cancer previously treated with antracycline and taxane. Brest Cancer Res.Treat. 2002,76 (suppl. 1) 537
    31. Funes H. The role of bevacizumab in breast cancer. 18 Yntern.Congress on Anti Cancer Treanment. Paris,2007, EL-23,123-129