Место иммуномодуляторов в терапии рака молочной железы - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Место иммуномодуляторов в терапии рака молочной железы

    Место иммуномодуляторов в терапии рака молочной железы

    Дата: 26.04.10

    д.м.н. Артамонова Е.В.

    РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, г. Москва

    Многоклеточные организмы, состоящие более чем из 10 млн. делящихся клеток, могли возникнуть и эволюционировать при одном обязательном условии – наличии специальной системы распознавания и элиминации соматических мутаций (Р.В.Петров, 1987). Именно поэтому основной задачей иммунной системы является не только и не столько защита организма от инфекций и противостояние другим внешним факторам, сколько обеспечение многоклеточности с помощью контроля за спонтанными мутациями. Таким образом, фактор иммунодепрессии играет важнейшую роль в развитии опухолей (теория «иммунологического надзора» Бернета, значительно расширенная и дополненная современными исследованиями естественной противоопухолевой резистентности).

    Одним из важных факторов появления и дальнейшей прогрессии опухоли является ускользание опухолевых клеток от надзора иммунной системы. Из доказанных механизмов «ускользания» А.А.Ярилин (1999) приводит следующие:

    1. утрата опухолевыми клетками некоторых типов молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) 1-го класса, необходимых для распознавания антигенных пептидов опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (применительно к раку молочной железы этот механизм подробно изучен Н.Н.Тупицыным, 2005);
    2. отсутствие экспрессии на опухолевых клетках кофакторных молекул CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2), которые разпознаются корецептором CD28. Без сигнала, поступающего с корецептора, вместо активации развивается анергия Т-лимфоцитов;
    3. индукция опухолевым антигеном образования антител, «защищающих» злокачественные клетки от действия цитотоксических Т-лимфоцитов;
    4. выделение опухолевыми клетками растворимых форм мембранных антигенов или синтез секреторных вариантов антигенов, «перехватывающих» эффекторы иммунной системы;
    5. отбор тех вариантов мутаций, на которые факторы специфической защиты не реагируют.

    В целом выделяют следующие различные отклонения в системе иммунологического надзора (Klein, 1975г.):

    1. недостаточность распознавания ассоциированных с опухолью специфических антигенов;
    2. иммунологическая толерантность;
    3. ускользание опухоли от иммунного ответа;
    4. иммунологический дефицит хозяина;
    5. неправильное функционирование эффекторных механизмов иммунного ответа.

    Не менее важным, особенно с точки зрения планирования иммунотерапевтических мероприятий у каждого конкретного больного, является установление варианта элиминационного дефицита иммунной системы, который может быть относительным (количество мутированных клеток превышает элиминационные возможности иммунной системы) или абсолютным, когда нарушается функционирования самой иммунной системы [10]. Так, развитие опухолевого процесса с определенно установленным канцерогеном чаще обусловлено относительным элиминационным дефицитом иммунной системы. Появление спонтанных опухолей на фоне неизмененных количественных и качественных параметров иммунной системы (что встречается достаточно часто) связано, вероятно, с механизмами ускользания опухолевых клеток от иммунологического надзора. Спонтанные опухоли на фоне нарушенных характеристик иммунного статуса могут свидетельствовать о наличии абсолютного элиминационного дефицита.

    В настоящее время иммунный статус исследуется с помощью панели моноклональных антител (МКА) к дифференцировочным антигенам иммунокомпетентных клеток и ряда тестов, определяющих их функциональную активность [14]. Оцениваются нарушения в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, уменьшение количества и снижение функциональной активности естественных киллеров [5]. Особый интерес в качестве показателей прогноза представляют антигены CD50 (ICAM-3) и CD95 (Fas/APO-1). Дополнительным методом может являться исследование количества, субпопуляционного состава и функциональной активности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов [2]. В последние годы проявляется повышенный интерес к исследованию гуморального противоопухолевого иммунитета у больных раком молочной железы [4].

    Задачами иммунотерапии в онкологии являются:

    1. «Базисная» иммунотерапия опухолей с целью получения непосредственного противоопухолевого эффекта.
    2. Снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии: лечение миелосупрессии, иммуносупрессии, коррекция общетоксического действия, антиоксидантный эффект.
    3. Профилактика рецидивов опухоли.
    4. Профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений.

    К современным методам биотерапии, используемым в онкологии, относятся:

    1. Активная иммунотерапия с применением клеточных (аутологичных и аллогенных) и не клеточных (ганглиозиды, белки теплового шока, ДНК, рекомбинантные пептиды) вакцин.
    2. Пассивная иммунотерапия: клеточная (LAK, TIL, терапия сенсибилизированными лимфоцитами, дендритными и стволовыми клетками, миеломинитрансплантация), цитокинотерапия (IL-2, 4, 10, 12; TNF).
    3. Химиоиммунотерапия.
    4. Генотерапия, то есть введение в клетку различных генов (апоптоза, интерлейкинов, костимулирующих молекул В7, молекул HLA) или применение антисенсных олигонуклеотидов.
    5. Блокада иммуносупрессивных факторов (блокаторы VEGF, антитела к IL6).

    По своей направленности Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1996) различают следующие виды воздействия на иммунную систему иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС):

    1. Иммуномодулирующее, при котором уровень нормально функционирующих звеньев иммунной системы не меняется или колеблется в нормальных пределах, а дефектно функционирующие звенья как при различных иммунодефицитах вторичного характера, так и при гиперэргических иммунопатологических состояниях возвращаются к нормальному уровню функционирования.
    2. Иммунодепрессивное - угнетающее активность различных звеньев иммунной системы.
    3. Иммуностимулирующее - повышающее активность как поврежденных (депрессивных), так и неповрежденных звеньев иммунной системы.

    Наиболее оптимальным в онкологической практике является применение иммуномодуляторов (ИМ), которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

    Существует две классификации ИТЛС: по происхождению и по механизму действия. По происхождению все ИТЛС подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые [12].

    В подавляющем большинстве первые – это вещества микробного (в основном, бактериального или грибкового) происхождения. В настоящее время в распоряжении иммунологов имеется достаточно большое число таких препаратов, включая пирогенал, рибомунил, нуклеинат натрия, лактолен и др. К ИТЛС эндогенного происхождения относятся иммунорегуляторные пептиды (Т-активин, миелопид, тимоген и др.) и цитокины, включая рекомбинантные цитокины и колониестимулирующие факторы, с успехом применяемые у онкологических больных. В третью группу включены синтетические аналоги препаратов первых двух групп, а также вещества, полученные в результате направленного химического синтеза, например, полиэлектролиты, полиоксидоний и др. Иммуномодуляторной активностью обладают и препараты на основе природных факторов (экстракты растений и т.д.).

    Необходимость применения ИМ в онкологии связана не только с патогенетическими особенностями заболеваний, но и с методами их лечения: химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства индуцируют или усугубляют вторичную иммунную недостаточность.

    По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Следует иметь в виду, что любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы.

    В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, разрешены к применению в России; это, в основном, цитокины, препараты тимуса и синтетические препараты.

    Широко внедрены в клиническую практику a, b, и g-интерфероны – низкомолекулярные белки глобулиновой природы, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим (по типу цитокинов) действием. Выделяют препараты первого поколения (человеческий лейкоцитарный интерферон) и рекомбинантные интерфероны – отечественные (Интераль, Липинт, Гриппферон, Виферон, Кипферон, Инфагель, Интерген) и зарубежные, зарегистрированные в России (Эгиферон, Вэллферон, Авонекс, Реальдирон, ПегИнтрон, Интрон А, Ребиф, Роферон).

    Имеются данные о применении интерлейкинов (в частности, Ронколейкина) не только в случае опухолей, чувствительных к иммунотерапии (меланома, почечноклеточный рак и др.), но и с целью иммунокоррекции при комплексном лечении онкологических больных с неиммуночувствительными опухолями [15]. Аналогичные данные получены и в отношении комплексных цитокинных препаратов, к которым относится лейкинферон.

    Наиболее целесообразно назначать ИМ при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов любой локализации. Наличие таких процессов говорит о существовании в иммунной системе того или иного дефекта и, следовательно, служит основанием для назначения ИМ, которые, как правило, назначаются в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами. Целесообразным является раннее применение ИМ, с первого дня назначения этиотропных химиотерапевтических средств. Препаратом первого выбора при вторичных иммунодефицитах является отечественный высокоэффективный ИМ последнего поколения Полиоксидоний. Лечение ИМ желательно проводить под контролем оценки параметров иммунной системы.

    Рак молочной железы – самое распространенное злокачественное новообразование у женщин в экономически развитых странах, включая и Россию. Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по данной проблеме занимают одно из ведущих мест в онкологической науке.

    Проведенные при раке молочной железы иммуногистохимические исследования показали, что злокачественные клетки не менее чем в 50% случаев утрачивают молекулы главного комплекса гистосовместимости. Это, в свою очередь, приводит к нарушениям в процессах иммунного распознавания и элиминации опухолевых клеток и проявляется снижением инфильтрации опухоли субпопуляциями лимфоцитов, а, для некоторых групп пациенток, и ухудшением выживаемости после радикального лечения [9].

    Несмотря на то, что рак молочной железы характеризуется экспрессией целого ряда опухолеассоциированных антигенов (MUC1, РЭА, гиперэкспрессия рецепторов факторов роста и т.д.) в сочетании с различными нарушениями иммунного статуса, иммуномодуляторы в настоящее время не входят в стандарты лечения данного заболевания, так как не решают основных задач по получению непосредственного противоопухолевого эффекта или профилактике рецидивов опухоли. Тем не менее, препараты данного класса могут оказаться чрезвычайно полезными для снижения побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии и для профилактики и лечения сопутствующих инфекционных осложнений.

    Известно, что не менее 80-90% женщин с операбельным раком молочной железы нуждается в проведении адъювантной химиотерапии, сопровождающейся целым рядом существенных побочных эффектов. Неуклонный рост числа органосохраняющих операций приводит к увеличению контингента больных, которым показана послеоперационная лучевая терапия. Т.к. и химиотерапию, и лучевую терапию необходимо начинать в определенные сроки после операции, интенсивное адъювантное лечение нередко приводит к выраженной токсичности, увеличению интервалов между курсами лечения и сокращению их числа. Поэтому в настоящее время широко ведется поиск средств, снижающих частоту побочных эффектов и помогающих провести запланированную терапию в полном объеме.

    Одним из таких препаратов является Полиоксидоний – сополимер N-окси 1,4 этиленпиперазин и (N-карбоксиэтил) – 1,4 этиленпиперазоний бромида, обладающий иммуностимулирующим, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием [11].

    В отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина под руководством проф. Л.В.Манзюк проведено рандомизированное исследование по изучению влияния Полиоксидония на переносимость послеоперационной химиотерапии или химиолучевой терапии у больных раком молочной железы. Пациентки, которым после радикальной операции проводили адъювантную химиотерапию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом 3 нед.) + лучевая терапия на область молочной железы и зоны регионарного метастазирования + лучевая кастрация, были рандомизированы на 2 группы методом блоковой рандомизации. В I группе (включена 31 больная) в интервалах между курсами FAC применяли Полиоксидоний по 6 мг в/м через день всего 9 инъекций с 3 по 19 дни цикла. II группа (31 больная) – контрольная.

    Интенсивность проводимого лечения была несколько большей в группе с Полиоксидонием по сравнению с контрольной: комплексное лечение (операция + химиотерапия + лучевая терапия) получали 48,4% (15/31) и 35,5% (11/31) пациенток соответственно, комбинированное (операция + химиотерапия) – 51,6% (16/31) и 64,5% соответственно (20/31), p<0,05. Несмотря на это, среднее число лейкоцитов перед 3-м курсом химиотерапии (а лучевая терапия проводилась параллельно с лекарственным лечением и заканчивалась за 7-10 дней до 3-го курса FAC) было достоверно выше с группе с Полиоксидонием (4333,3+481,7) по сравнению с контрольной (3133,3+300,0; р=0,046). Применение Полиоксидония существенно не влияло на «плотность дозы» химиопрепаратов, однако достоверно снижало частоту инфекционных осложнений у указанной категории пациенток. У больных с исходно сниженными показателями иммунного статуса Полиоксидоний обеспечивал нормализацию содержания CD3+ и CD4+ и CD16+ лимфоцитов. Побочных эффектов самого Полиоксидония не выявлено [3]. Отмечено положительное влияние препарата на показатели «качества жизни» больных [7].

    Еще одним перспективным для практической онкологии препаратом может оказаться Ликопид – препарат мурамилдипептидного ряда, который является синтетическим аналогом универсального фрагмента бактериальных клеточных стенок - глюкозаминилмурамилдипептида. Главной мишенью Ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, стимулируя которые Ликопид запускает все звенья антибактериальной и противовирусной иммунной защиты организма: фагоцитоз, цитотоксическую активность макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоцитов, а также гуморальный иммунитет [13, 17].

    Галавит – производное аминофталгидразида, воздействует на функционально-метаболическую активность макрофагов, опосредованно влияя на гуморальное звено иммунитета, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность естественных киллеров, синтез альфа-и гамма-интерферонов. Л.И.Коробкова с соавт. (2004) оценили эффективность проведения полихимиотерапии по схеме FAC у больных диссеминированным раком молочной железы на фоне Галавита. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что применение препарата приводит к улучшению иммунного статуса и повышению качества жизни пациенток.

    Абрамов М.Е. с соавт. (2006) изучили Ингарон (интерферон-гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных. В исследуемую группу входили в том числе и больные диссеминированным раком молочной железы, которым проводилась полихимиотерапия по схеме FAC. Ингарон вводили по 500 тыс ЕД подкожно ежедневно в течение 5 дней до начала химиотерапии, затем - в тойже дозе - 3 раза в неделю - в течение 3-х - недельного интервала между курсами. Показано улучшение иммунологических показателей в процессе проведения химиоиммунотерапии. Кроме того, авторы делают вывод о том, что полученные данные могут свидетельствовать о важной роли Ингарона в повышении результативности химиотерапии при злокачественных опухолях.

    Имеются сообщения об использовании иммуномодулятора Деринат (натриевой соли двухспиральной высокоочищенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты с молекулярной массой 270-500 kD) для коррекции миелосупрессии во время проведения химиолучевой терапии у онкологических больных. Иммуномодулирующее действие Дерината проявляется в увеличении количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, воздействии на гуморальное звено иммунитета, повышении адгезии, а также увеличении числа и активности нейтрофилов и макрофагов [6]. Показано, что применение Дерината по окончании комплексной терапии рака молочной железы приводит к восстановлению числа лейкоцитов и нормализации исходно пониженных иммунологических показателей [18].

    Контроль за миелосупрессией, развивающейся при проведении специфического цитостатического лечения, обеспечивает применение колониестимулирующих факторов (Нейпоген, Граноцит, отечественный препарат Лейкостим). Использование этих лекарственных агентов позволяет существенно снизить частоту нейтропении III-IV степени, повысить «плотность дозы» и интенсифицировать режим химиотерапии.

    Таким образом, самым сложным вопросом при исследовании эффективности применения иммуномодуляторов является правильная оценка целесообразности назначения иммунокоррегирующего лечения и его эффективности. Очевидно, что прогрессирующая опухоль вызывает серьезные изменения в иммунном ответе. Эти изменения усугубляются проводимой химио- или лучевой терапией и с этих позиций включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных является оправданным. В то же время, по мнению З.Г.Кадагидзе, целесообразность иммунореабилитационных мероприятий в настоящее время требует четких обоснований:

    1. у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных звеньев иммунной системы;
    2. коррекция нарушений иммунитета должна проводиться с использованием препаратов, механизм действия которых хорошо изучен и направлен на стимуляцию именно подавленного звена иммунной системы;
    3. лечение необходимо проводить под строгим иммунологическим контролем.

    Литература

    1. Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. с соавт. / Ингарон (инрерферон-гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных. // Фарматека. - 2006. - № 11. - С. 38-42.
    2. Артамонова Е.В. / Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. // Автореф. докт. дисс. – Москва. - 2003. - 48с.
    3. Артамонова Е.В., Короткова О.В., Заботина Т.Н. с соавт. / Результаты применения полиоксидония у больных раком молочной железы. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - том 4, № 1. - с.96-97.
    4. Гадецкая Н.А., Гривцова Л.Ю., Кадагидзе З.Г. с соавт. / Субпопуляции В-лимфоцитов у больных раком молочной железы: Le c-специфические В-клетки. // Маммология. – 2006, №2. – с. 63-67.
    5. Кадагидзе З.Г. / Современные подходы к иммунотерапии опухолей // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. – 2001. - № 5. – с. 12-15.
    6. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. / Деринат - природный иммуномодулятор для детей и взрослых // М.: Научная книга, 2005. - 216 с.
    7. Комарова Л.Е., Манзюк Л.В., Артамонова Е.В. с соавт. / Влияние иммуномодулятора "Полиоксидоний" на качество жизни больных раком молочной железы, получающих адъювантную химиотерапию // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - том 3, № 3. - С. 72-77.
    8. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б. с соавт. / Роль иммуномодулятора галавит в онкологической и хирургической практике // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - том 3, № 3. - С. 87-92.
    9. Летягин В.П., Тупицын Н.Н., Артамонова Е.В. / Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их значение для прогноза // VII Российский онкологический конгресс, 25-27 ноября 2003 г. – Материалы конгресса – с. 18 – 21.
    10. Михайленко А.А., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. / Профилактическая иммунология // Изд-во «Триада». – Москва. – 2004. – 447 с.
    11. Отечественный иммуномодулятор «Полиоксидоний»: механизм действия и клиническое применение // «Изд. дом Константа». – под ред. проф. Пинегина Б.В., Сарафа А.С. – Москва. – 94с.
    12. Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. / Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. – 1996. - №8. – с. 7-12.
    13. Пинегин Б.В., Ханукова Л.М., Рабинович О.Ф., Андронова Т.М. / Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета // Медицинская иммунология. - 1999. - № 3-4. - с. 127-128.
    14. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека // Пособие для врачей-лаборантов. - Москва, 2001. - ГНЦ РФ - институт иммунологии МЗ РФ. - 54 с.
    15. Ронколейкин в онкологической практике (сборник статей). // Изд-во «Альтернативная полиграфия». – Санкт-Петербург, 2003 – 147 с.
    16. Тупицын Н.Н. / Иммунофенотип рака молочной железы // В книге "Рак молочной железы". - Ред. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П. - Москва, изд-во РАМН. - 2005. - глава 11. - с. 174-196.
    17. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. / Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // М., Иммунология. - 1999. - с. 14-17.
    18. Шардаков В.И. / Применение дерината в лечении онкологических больных // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - том 5, № 1. – с 7.
    19. Ярилин А.А. Основы иммунологии. – М.: Медицина, 1999. – 608 с.