Переоценка роли комбинированного лечения распространенного рака предстательной железы - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак предстательной железы / Переоценка роли комбинированного лечения распространенного рака предстательной железы

    Переоценка роли комбинированного лечения распространенного рака предстательной железы

    Дата: 29.12.08

    Андрогенная блокада путем хирургической или медикаментозной кастрации является основой гормональной терапии больных диссеминированным раком предстательной железы.

    Комбинированное лечение, включающее кастрацию в сочетании с применением антиандрогенов, используется с целью предотвращения системного действия остаточного тестостерона, вырабатываемого яичками и надпочечниками, и ингибирование андроген-независимой активации рецепторов андрогенов.Одним из наиболее важных вопросов урологии является выявление преимуществ комбинированной терапии перед только кастрацией. Результаты исследований, посвященных данной проблеме, варьируются. Однако метанализ рандомизированных исследований показывает, что существенное значение на результаты лечения оказывает тип применяемых антиандрогенов.По сравнению с использованием только кастрации, использование нестероидных антиандрогенов оказывает статистически значимое более благоприятное влияние на общую выживаемость по сравнению с комбинированным лечением, включающим использование стероидных антиандрогенов, которое ассоциировано с повышением риска смерти. Нестероидные антиандрогены не идентичны, например бикалютамид (Casodex) 50 мг в составе к хирургической или медикаментозной кастрации комбинированного лечения продемонстрировал меньшую частоту побочных эффектов.В данном сообщении проведена переоценка ретроспективного анализа результатов исследований, подтверждающих данные о том, что бикалютамид в дозе 50 мг в составе максимальной андрогенной блокады редуцирует hazard ratio (HR) смертности при раке предстательной железы на 20% (0.80; доверительный интервал 95% 0,66; 0,98) с вероятностью преимущества выживаемости 98,5 % по сравнению с применением только кастрации.


    Обоснование комбинированного лечения

    Основную часть сывороточного тестостерона продуцируют яички, однако незначительную его долю вырабатывают надпочечники. После хирургической или медикаментозной кастрации надпочечники продолжают производить андрогены, андростерон и дигидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и предстательной железе. После выполнения кастрации минимальное количество тестостерона продолжает поступать из надпочечников и резидуальной ткани яичка.

    В настоящее время хорошо известно, что действие антиандрогенов основано на конкурентном взаимодействии с рецепторами андрогенов (метаболита тестостерона - дигидротестостерона (ДГТ) и других андрогенов) в ядрах клеток предстательной железы. Механизм блокады андрогенных рецепторов не до конца изучен и, возможно, связан с антагонистическим воздействием. Комбинация хирургической или медикаментозной кастрации с антиандрогенами, по сути, блокирует как яички, так и надпочечники. Андроген-зависимые гены, ответственные за функционирование и деление клеток предстательной железы, активируются андрогенными рецепторами. Следовательно, ингибирование активации рецепторов как андрогенами, так и неандрогенными лигандами, путем введения антиандрогенов, обеспечивает запуск апоптоза и ингибицию роста рака предстательной железы.


    Какие антиандрогены предпочтительны при использовании комбинированного лечения?

    Стероидные и нестероидные антиандрогены в комбинированном лечении.В клинических исследованиях, посвященных комбинированному лечению диссеминированного рака предстательной железы, исследовались как стероидные антиандрогены, такие как ципротерон ацетат и хлормадинон ацетат, так и нестероидные антиандрогены: бикалютамид, флютамид и нилютамид. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group (PCTCG) при метаанализе результатов нескольких исследований доказала отсутствие преимуществ комбинированного лечения с использованием стероидного антиандрогена ципротерон ацетата.

    Какие нестероидные антиандрогены предпочтительны для комбинированного лечения?Свойства трех нестероидных антиандрогенов (бикалютамид, флютамид и нилютамид) существенно различаются. Одним из значимых различий является механизм блокады неандрогенных факторов активации андрогенных рецепторов. К этим факторам относятся цитокины (интерлейкин-6), факторы роста (инсулиноподобный и эпидермальный факторы роста) и сигнальные факторы трансдукции (протеин-киназа А). Все перечисленные вещества способны активировать нормальные андрогенные рецепторы. Однако в случае мутации потенциально андрогенные рецепторы могут стать активируемыми более широким рядом лигандов.

    Показано, что флутамид активирует клетки со специфической точечной мутацией андрогенных рецепторов, идентифицированной у больных с синдромом нечувствительности к антиандрогенам. Аналогично нилютамид является причиной транскрипции мутантных андрогенных рецепторов, выделенных из клеток диссеминированного рака предстательной железы человека с точечной мутацией в том же кодоне, что и мутация в андроген-независимой клеточной линии метастазов рака предстательной железы в лимфатические узлы (LNCaP), в то время как бикалютамид сохраняет антагонистическое действие. Однако в современных линиях клеток, LNCaP-abl, которые демонстрируют гиперчувствительный пролиферативный ответ на действие андрогенов, бикалютамид показал агонистическое действие на трансактивность рецепторов и не был способен блокировать эффект андрогенов. Также было обнаружено, что флутамид стимулирует андрогенные рецепторы в 2,4-4 раза активнее в клетках линии LNCaP-abl, чем LNCaP.

    Выявлены различия взаимодействия нестероидных антиандрогенов с коактиваторами и косупрессорами андрогенных рецепторов. Например, бикалютамид активирует ядерные андрогенные рецепторы косупрессора N-CoR и ингибирует коактиватор SRC-1. Оба эти эффекта приводят к ингибированию сигналов клеточного роста путем активации андрогенных рецепторов.Следует отметить, что действие флутамида на данную систему гораздо более выраженное.Результаты данных исследований подчеркивают важные биологические различия между нестероидными антиандрогенами в системе андрогенной регуляции и позволяют предположить, что бикалютамид, вероятно, имеет преимущество перед флютамидом и нилютамидом в возможности отсрочить андрогеннезависимое прогрессирование заболевания.

    Другие ключевые различия между нестероидными антиандрогенами заключаются в их связывательном аффинитете к андрогенным рецепторам, клинической эффективности и переносимости. Исследования in vitro показали, что связывательный аффинитет бикалютамида для андрогенных рецепторов человека и крысы приблизительно в 2-4 раза больше, чем у флютамида и в 2 раза больше, чем у нилютамида. Более того, бикалютамид показал больший потенциал уменьшения неизмененной предстательной железы и массы семенных пузырьков крысы, чем флютамид.

    В рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 813 мужчин, страдавших диссеминированным раком предстательной железы, отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости при использовании бикалютамида в сочетании с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) по сравнению с флютамидом в комбинации с ЛГРГ (медиана выживаемости 180 и 148 недель соответственно); хотя разница не достигла статистической значимости (HR 0,87, доверительные интервалы – 95%, 0,72, 1,05; p = 0,15). Это единственное исследование, сравнивающее 2 нестероидных антиандрогена в качестве компонентов комбинированной терапии.

    Нестероидные антиандрогены также различаются по степени переносимости. Флютамид может вызывать диарею, а также обладает гепатотоксичностью. Высокая частота нарушений зрения и снижение толерантности к алкоголю описано при применении нилютамида. Бикалютамид переносится лучше. В исследовании Schellhammer et al. частота диареи при использовании бикалютамида в сочетании с агонистами ЛГРГ была достоверно ниже, чем при применении флютамида в комбинации агонистами ЛГРГ (12% и 26% соответственно; p < 0,001). Однако в большинстве случаев это осложнение имело низкую или среднюю степень выраженности и не приводило к отмене лечения. Частота отмены лечения, связанной с развитием побочных эффектов, была ниже среди пациентов, получавших в составе комбинированной терапии бикалютамид, по сравнению с флютамидом (10% и 16% соответственно).

    Клиническая эффективность комбинированного лечения

    Клиническую эффективность комбинированного лечения сравнивали с только кастрацией в отдельных исследованиях, путем мета-анализа результатов нескольких исследований и, в случае комбинированного лечения с использованием бикалютамида, путем ретроспективного анализа исторических данных исследований.

    Отдельные исследования

    Crawford et al. провели первое большое контролируемое исследование (n = 603), чтобы доказать преимущество комбинированного лечения перед только кастрацией в лечении диссеминированного рака предстательной железы. При этом отмечено достоверное улучшение выживаемости без признаков прогрессирования (медиана 16,5 и 13,9 месяца соответственно, p = 0,039) и общей выживаемости (медиана 35,6 и 28,3 месяца соответственно, p = 0,035) при использовании леупролида с флутамидом по сравнению с леупролидом в сочетании с плацебо.

    Самое большое рандомизированное исследование, сравнивающее комбинированное лечение с монотерапией, проведенное к настоящему времени, включало 1387 больных диссеминированным раком предстательной железы, рандомизированных на использование флютамида или плацебо в сочетании с двухсторонней орхэктомией. При этом отмечена тенденция к увеличению выживаемости на 10% у пациентов, получавших комбинированное лечение, однако разница результатов не достигла статистической значимости (HR риска смерти флютамид/плацебо = 0,91, 90% доверительные интервалы, 0,81,1,01; p = 0,14).

    При прогрессировании пациентам, получавшим плацебо, назначали флютамид, поэтому в исследовании также сравнивалась немедленная и отсроченная комбинированная терапия.В настоящее время проведено 31 рандомизированное длительное (лечение в течение более одного года) исследование, включившее более 8 тысяч больных диссеминированным раком предстательной железы, в котором изучалась эффективность и переносимость комбинированного лечения с различными результатами.

    Различие между видами лечения практически невозможно оценить на ранних сроках наблюдения, так как большинство смертей в течение 1-1,5 лет с момента установления диагноза диссеминированного рака простаты не связаны с данным заболеванием. Это существенно ограничивает возможности выявления различий в любых исследованиях или анализах с относительно небольшим сроком наблюдения.

    Комбинированное лечение и только кастрация: метаанализ

    С целью лучшего понимания результатов проведенных исследований, предпринято несколько метаанализов. Преимущества и ограничения метаанализа различных исследований, сравнивающих комбинированное лечение с только кастрацией, описаны выше. Наиболее полную оценку данных представляет метаанализ, опубликованный в 2000 г. PCTCG, который включил данные 27 исследований (8275 больных) и учитывал индивидуальные результаты каждого пациента.PCTCG метаанализ обнаружил тенденцию к улучшению общей выживаемости у больных, получавших комбинированное лечение, по сравнению с только кастрацией, хотя это статистически не достоверно (HR – 0,958; standart error = 0,026; p = 0,11 - двухстороннее значение p). Различия в отношении выживаемости не были очевидными при сроке наблюдения менее 2-х лет.

    При выделении групп пациентов, получавших стероидные и нестероидные антиандрогены, выявлено статистически достоверное снижение риска смерти на 8% при использовании комбинированной терапии с нестероидными антиандрогенами (флютамид и нилютамид) по сравнению с только кастрацией (p = 0,005). Это приводило к увеличению 5-летней выживаемости на 2,9 %. Однако комбинированное лечение со стероидным антиандрогеном – ципроперонацетатом было ассоциировано со статистически достоверным увеличением риска смерти на 13% по сравнению с только кастрацией (p = 0,04) и снижением 5-летней выживаемости на 2,8 %.В PCTCG метаанализе выявлено, что результаты лечения не зависели от возраста, стадии заболевания и того, применялась медикаментозная или хирургическая кастрация. Хотя результаты отдельных исследований, включенных в метаанализ, различались, данные различия были случайными (p > 0,1).

    Комбинированная терапия включением бикалютамида по сравнению с только кастрацией: анализ с использованием исторических данных

    В связи с тем, что бикалютамид стал использоваться после окончания большинства исследований, сравнивающих комбинированную и монотерапию, выделение данного лекарственного препарата при метаанализе было невозможно. Также не проводилось прямого сравнения комбинированного лечения с использованием бикалютамида 50 мг с только кастрацией. В настоящее время, в Японии, проводится двойное слепое рандомизированное исследование бикалютамида 80 мг (зарегистрированная в Японии доза) в комбинации с агонистами ЛГРГ по сравнению с агонистами ЛГРГ в сочетании с плацебо у 205 больных с диссеминированным раком предстательной железы.

    Предварительные данные при среднем сроке наблюдения 15 месяцев показывают существенные преимущества комбинированной терапии с включением бикалютамида перед монотерапией агонистами ЛГРГ, а именно: улучшение нормализации ПСА (79,4% и 38,6% соответственно p < 0,001), уменьшение частоты неэффективного лечения (медиана срока до отсутствия эффекта – 22,1 и 15,6 месяца соответственно, p = 0,038), и прогрессии (медиана не достигнута, p = 0,015), улучшение качества жизни ( р < 0,001). Смертей было слишком мало для оценки общей выживаемости.

    Как было описано ранее, в большом исследовании проводились сравнения бикалютамида в составе комбинированного лечения с другим нестероидным антиандрогеном флютамидом. Во время этого исследования. Прямое сравнение комбинированного лечения с использованием бикалютамида и только кастрации были признаны неэтичным, так как были доказаны преимущества комбинированного лечения перед монотерапией и максимальная андрогенная блокада была признана стандартом лечения данной группы больных.Для того чтобы оценить роль бикалютамида в комбинированном лечении, использованы данные Schellhammer, а также PCTCG метаанализа относительно флютамида в сочетании с кастрацией, в сравнении с только кастрацией для того, чтобы выявить преимущества комбинированной терапии с включением бикалютамида перед одной кастрацией.

    При проведении анализа была использована принятая методология, обычно применяемая в активно контролируемых исследованиях по оценке эффекта нового лечения по сравнению с плацебо, когда проведение плацебо-контролируемых исследований невозможно. Используя данный математический аппарат, рассчитано HR для комбинированного лечения с использованием бикалютамида по сравнению с только кастрацией, путем умножения HR для комбинированного лечения с включением бикалютамида по сравнению с комбинированным лечением с включением флютамида на HR для комбинированного лечения с включением флютамида по сравнению только с кастрацией (0,87 х 0,92 = 0,80). HR в исследовании Schellhammer et al. и PCTCG метаанализе точно не известны и это требует комбинации их данных.На основании проведенного анализа выявлена высокая вероятность (98,5%) преимущества выживаемости при использовании комбинированного лечения с включением бикалютамида, по сравнению с только кастрацией. HR составляет 0,8, показывая уменьшение риска смерти на 20% при доверительных интервалах 95% (0,66 и 0,98), то есть преимущество может варьировать в рамках от 2% до 34%. Данные доверительные интервалы были рассчитаны, исходя из комбинации стандартного отклонения, которое было больше, чем в исследованиях Schellhammer и PCTCG метаанализе. Эффективность бикалютамида была рассчитана, исходя из того, эффект флютамида, наблюдаемый в исследованиях метаанализа PCTCG, был аналогичен величинам в популяции Schellhammer.

    Будущее комбинированной терапии

    Клинические и экономические аспекты

    При выборе метода лечения врач и больной должны учитывать множество факторов, включающие соматический статус пациента, эффективность и побочные эффекты лечения, вопросы качества жизни и стоимость. Отдельные исследования и данные метаанализа подтверждают умеренное увеличение общей выживаемости при использовании комбинированного лечения, включающего нестероидные антиандрогены, по сравнению с одной кастрацией при диссеминированном заболевании, проявляющееся не ранее, чем через 2 года. Преимущество общей выживаемости у пожилых пациентов, у которых имеется высокий риск смерти от других причин, также требует внимания. Анализ, приведенный выше, использующий исторические данные, оценивает преимущества комбинированного лечения с включением бикалютамида, по сравнению с только кастрацией, как снижение риска смерти на 20%.

    По сравнению с другими онкологическими манипуляциями, комбинированное лечение при диссеминированном раке предстательной железы резонно рассматривать с экономических позиций. Используя цены на препараты в Канаде и учитывая увеличение выживаемости на 4-7 месяцев, рассчитана стоимость 1 «выигранного» месяца жизни при использовании комбинированного лечения с включением бикалютамида - $437-1107. Суммарная цена выигранных месяцев жизни такого больного превышает таковую при любых других онкологических заболеваниях. Например, при добавлении винорельбина к цисплатину при немелкоклеточном раке легкого, увеличивающем продолжительность жизни, в среднем, на 2 месяца, стоимость одного месяца жизни достигает 1241 доллара. При метастатическом колоректальном раке введение в схему лечения иринотекана, приводящее к увеличению выживаемости на 2-3 месяца, стоит $11,214.

    Необходимость исследований

    Данные исследований подтверждают, что пациенты с минимальным метастатическим процессом имеют наиболее выраженный эффект комбинированного лечения. Кроме того, чтобы идентифицировать пациентов, у которых комбинированное лечение будет наиболее эффективно можно использовать молекулярные маркеры, например амплификацию генов андрогенных рецепторов в опухоли. Для выявления других признаков, позволяющих идентифицировать подгруппы больных, у которых ожидается наиболее выраженный эффект, необходимо проведение дальнейших исследований.Важным фактором является также время назначения нестероидных антиандрогенов в составе комбинированной терапии. Возможно ли достижение преимущества путем введения антиандрогенов в схему лечения в момент прогрессирования? В настоящее время не проведено ни одного исследования, сравнивающего раннюю и отсроченную комбинированную терапию. Частота ПСА-ответов на применение антиандрогенов при биохимической прогрессии составляет 50% при средней продолжительности эффекта 3 месяца. Однако это не ассоциировано с эквивалентным преимуществом в выживаемости. Данный факт также требует дальнейшего изучения.

    Заключение

    Необходимость использования комбинированной терапии остается спорным вопросом. Комбинированное лечение с включением нестероидных антиандрогенов приводит к умеренному увеличению выживаемости по сравнению с только кастрацией и ассоциировано с потенциальным увеличением частоты и выраженности побочных эффектов, неблагоприятно влияющих на качество жизни больного.Приведены данные относительно сравнения бикалютамида и флютамида в комбинированном лечении с учетом предварительно опубликованного метаанализа. Согласно проведенным расчетам, применение бикалютамида 50 мг в составе комбинированного лечения с высокой вероятностью (98,5%) приводит к увеличению выживаемости, по сравнению с только кастрацией. В данном анализе HR для выживаемости составляет 0,8, демонстрируя снижение риска смерти при использовании комбинированного лечения с использованием бикалютамида по сравнению с только кастрацией на 20% (95% доверительные интервалы, то есть абсолютное преимущество выживаемости колеблется от 2 до 34%).

    При использовании комбинированного лечения стоит также принимать во внимание другие свойства нестероидных антиандрогенов, такие как переносимость, связывательный аффинитет и способность блокировать андроген – независимую активацию андрогенных рецепторов.

    Авторы: L. Klotz, P.Schellhammer and K. Carrol