Максимальная андрогенная блокада при лечении больных диссеминированным раком предстательной железы - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак предстательной железы / Максимальная андрогенная блокада при лечении больных диссеминированным раком предстательной железы

    Максимальная андрогенная блокада при лечении больных диссеминированным раком предстательной железы

    Дата: 29.12.08

    Рак предстательной железы - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Более 80% заболевших приходится на возраст более 65 лет. В США рак предстательной железы в настоящее время - это самая распространенная форма злокачественных опухолей у мужчин: в 1996 году выявлено 317 000 новых больных, умерло-41 400. Вероятность развития микроскопического рака предстательной железы на протяжении жизни составляет 30%,а вероятность летального исхода-3%. В России в последние годы заболеваемость и смертность от рака предстательной железы увеличилась. Так, если в 1989 году заболеваемость раком предстательной железы составляла 8,4 на 100000 населения, то в 1996 году этот показатель равнялся 11,3. Показатель смертности в эти годы соответственно составлял 6,5 и 7,7 на 100000 населения. Таким образом, темп прироста заболеваемости в период 1989-1996 гг. составил 34,5% , а смертности - 18,5%. По величине прироста заболеваемости рак предстательной железы стоит на втором месте среди онкологических заболеваний, уступая лишь меланоме кожи, оставляя далеко за собой такие заболевания как рак желудка (12 место) и рак легкого (9 место) (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1997).

    Современные возможности диагностических методов при раке предстательной железы позволяют выявлять заболевание на ранних стадиях, однако более чем у 60-80% больных на момент диагностики обнаруживают III-IV стадии заболевания. В России летальность на 1 году жизни после установления диагноза составляет 32%(В.В. Двойрин с соавт.,1995).

    Основным методом лечения диссеминированных форм рака предстательной железы является эндокринная терапия, начало которой было положено работами Huggins и Hodges (1939-1941 гг.), предложивших в качестве методов лечения эстрогенотерапию и/или двухсторонюю орхидэктомию с целью максимальноого снижения концентрации эндогенного тестостерона, 90-95% которого вырабатывается в яичках и 5-10% в надпочечниках.Длительное время основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов - эстрогенам. По различным данным 5-летняя выживаемость больных раком предстательной железы, леченных эстрогенами, в зависимости от стадии составляет от 18% до 62%. Однако эстрогенотерапия имеет ряд очень существенных недостатков, в первую очередь это осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, зачастую приводящие к смерти больных.В настоящее время лечение эстрогенами применяется в качестве второй линии терапии у больных диссеминированным раком предстательной железы. Для повышения эффективности лечения и улучшения "качества жизни" этой группы больных в настоящее время широко используются такие эндокринные препараты как антиандрогены и аналоги рилизинг- гормона лютеинизирующего гормона гипофиза(ЛГРГ), а также их комбинация, получившая название максимальная андрогенная блокада (МАБ).

    Первые публикации с оценкой результатов применения комбинации антиандрогенов и аналогов ЛГРГ (максимальная андрогенная блокада - МАБ ) были сделаны Labrie F. et al. в 1986 году. Полученные данные (94% частичных регрессий и 6% стабилизации) вызвали интерес к изучению возможностей МАБ во всем мире. Работа Labrie была нерандомизированной и выполнена на относительно малом количестве больных, что потребовало проведение рандомизированных исследований.

    Были проведены 3 крупных исследования, результаты которых подтвердили преимущества МАБ перед стандартной кастрацией в отношении общей и безрецидивной выживаемости.Это исследование Национального института рака (NCI) (Crawford E. I. et al, 1989), исследование Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) (Denis L.J. et al, 1993), и рандомизированное многоцентровое двойное-слепое исследование (Janknegt R. A. et al, 1993).Крупное плацебо-контролируемое исследование Национального ракового института (NCI) проводило сравнение эффективности МАБ (комбинация ЛГРГ-аналога и флутамида) с хирургической кастрацией в лечении распространенного РПЖ. В результате было показано, что МАБ обеспечивает достоверное удлинение обшей .выживаемости на 7.3 мес., по сравнению с кастрацией (35.6 мес. против 28.3 мес. р=0.039) , а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость (16.5 против 13.9 мес. , р=0.035).

    В рандомизированном исследовании EORTC проводилось сравнение эффективности МАБ (Золадекс + флутамид) с хирургической кастрацией. Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинение выживаемости при применении МАБ (при учете только онкологической летальности) (43.9 против 28.8 мес., р=0.007) а также достоверное удлинение времени до прогрессирования.

    Другое большое рандомизированное многоцентровое двойное-слепое исследование (Janknegt R. A. et al, 1993)[7] также демонстрирует преимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включены две группы сравнения. Больные одной группы получали после кастрации антиандроген нилутамид (анандрон), другие - плацебо. Медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес. против 30 мес.). Медиана времени до прогрессирования была так же достоверно выше в группе МАБ (20.8 мес. против 14.9 мес, р=0.05). Представляет интерес мета-анализ 7 клинических исследований, проведенной группой Bertagna C. et al. 1994[3], которая оценивала сравнительную эффективность МАБ (кастрация + нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Мета-анализ продемонстрировал достоверное преимущество МАБ в плане удлинения общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того применение МАБ достоверно увеличивало частоту ремиссии (50% против 33% р<0.001) и достоверно снижало риск прогрессирования (частота риска 0.84.р=0.05).Однако не все исследователи считают МАБ “золотым стандартом” лечения распространенного рака предстательной железы. Результаты мета - анализа 22 рандомизированных исследований , в которые были включены 5710 пациентов, опубликованные в 1995г показали некоторое, статистически незначимое, удлинение выживаемости больных после МАБ при сравнении с эффективностью кастрации.

    Однако недавний мета-анализ 9 исследований поддерживает преимущества МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов в сравнении с орхидэктомией. Возможно включение в предшествующие мета-анализы ряда исследований МАБа со стероидными антиандрогенами могло повлиять на результаты.

    Рассмотрим компоненты МАБ:

    1. Для выключения продукции основной фракции тестостерона (тестикулярной) применяют хирургическую или химическую кастрацию.
    • Химическая кастрация достигается применением ЛГРГ-аналогов.
    • Секреция передней долей гипофиза гонадотропинов (лютеонизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона ) в кровяное русло происходит под действием рилизинг-гормона лютеонизирующего гормона, образующегося в гипоталамусе. Аналоги ЛГРГ выключают синтез ЛГ и ФСГ гипофизом, и следовательно тестостерона яичками.
    • К этой группе относится наиболее известный в России ЛГРГ-ангалог Золадекс (гозерелин).
    • Применение Золадекса обеспечивает эффективную и, что особенно важно, обратимую медикаментозную кастрацию больных с распространенным раком предстательной железы. Золадекс столь же эффективен в отношении частоты ответа на лечение и медианы выживаемости, как орхидэктомия.
    • В настоящее время более 80% больных в США и Западной Европе предпочитают Золадекс хирургической кастрации, причем качество жизни улучшается только при лечении Золадексом.
    • При сравнительной оценке эффективности лечения и частоте побочных эффектов при использовании Золадекса и эстрогенов (диэтил стильбэстрол (ДЭС)), проведенной у 250 пациентов Waymont et al.(1992) показано, что время до наступления ответа составило 3 и 6 месяцев при лечении Золадексом и ДЭС, соответственно. Таким образом, ответ на Золадекс наступает в 2 раза быстрее. В этом же исследовании было показано, что Золадекс достоверно эффективнее ДЭС в отношении ответа.
    • Стенокардия, флебиты, тромбэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения встречались только в группе больных, получавших ДЭС. Тяжелые сердечно-сосудистые осложнения отмечались в 17% случаев в группе больных, получавших ДЭС и в 1,3% в группе, получавшей Золадекс.
    • Данные многоцентровых исследований о сравнении эффективности Золадекса и ципротерона-ацетата (ЦПА) опубликованы Thrope et al в 1996 году. Показано, что время до прогрессирования достоверно короче при использовании ЦПА -225 дней (343 дня при применении золадекса). Не менее важными являются полученные данные о том, что комбинация Золадекс + ЦПА не имеет преимуществ перед монотерапией Золадексом (среднее время до прогрессирования 329 дней и 343 дня соответственно). Таким образом, золадекс оказался эффективнее ЦПА в отношении времени до прогрессирования. Применение режима МАБ со стероидным антиандрогеном в отношении отдалённых результатов лечения не имеет преимуществ перед монотерапией Золадексом.
    1. Для устранения действия надпочечниковой фракции тестостерона применяют антиандрогены. Они назначаются в комбинации с кастрацией или в режиме моно терапии.
    • Антиандрогены связываются с внутриядерными рецепторами клеток предстательной железы, тем самым блокируя доступ к ним продуктов метаболизма эндогенных андрогенов стимулирующих рост опухоли. К группе нестероидных (прямых) антиандрогенов относятся такие препараты как: флуцином (флутамид), Касодекс (бикалютамид), анандрон (нилютамид). К стероидным (непрямым) антиандрогенам относится андрокур (ципротеронацетат). К наиболее частым побочным действиям антиандрогенов относятся гинекомастия (25-40%), приходящие диспептические расстройства (5-13%). Нарушения деятельности сердечно-сосудистой и свертывающей систем крови наблюдались лишь в 1-7,7% случаев. Кроме того, осложнением применения стероидных антиандрогенов является гепатотоксичность.

    В настоящее время многие авторы считают, что монотерапия антиандрогенами не столь эффективна в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости, как кастрация. Это может быть объяснено рядом факторов, первый из которых — соблюдение больным врачебных назначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. Многочисленные исследования показали, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разных больных, получающих препараты для приема внутрь (Кaisari A.V. 1996).

    Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипоталамо?гипофизарно?гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раз выше исходных ( Мahler C et al 1990). Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, при которой уровень тестостерона надёжно подавляется. Такое возрастание стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, наблюдаемую в некоторых исследованиях.

    Последний фактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами, — это объем опухолевых очагов. Влияние объёма опухолевых очагов может объясняться числом андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом очагов, тогда как у больных с меньшим объемом опухоли необходимо блокировать меньшее число андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется в проспективном исследовании, в котором изучают связывание антиандрогенов у больных раком предстательной железы ранних стадий и стадией диссеминации с использованием позитрон?эмиссионной томографии.Высокие дозы антиандрогенов (например, Касодекс 150 мг 1т/сутки), возможно, окажутся столь же эффективными, как и стандартные методы лечения ( кастрация или МАБ), а их профиль переносимости и удобство применения обеспечат им прочное место в качестве препаратов выбора для адъювантной терапии при раке предстательной железы ранних стадий.

    Одним из новых высокоэффективных антиандрогенов прямого действия является Касодекс, применияемый в комбинации с аналогами ЛГРГ в суточной дозе 50 мг. Преимуществом Касодекса является длительный период полувыведения (около недели, для сравнения период полувыведения флутамида составляет 6- 8 часов) , что позволяет назначать его один раз в сутки.Большое рандомизированное многоцентровое североамериканское исследование группы Пола Шелхаммера (Schellhammer P.F. et al, 1998)[10] проводило сравнительную оценку эффективности комбинации различных антиандрогенов - Касодекса и флутамида в сочетании с ЛГРГ- аналогом. 404 больных получали Касодекс в дозе 50 мг 1 раз в день в комбинации с ЛГРГ-аналогом. 409 больных получали флутамид в дозе 250 мг 3 раза в день в сочетании с ЛГРГ- аналогом. Исследование проводили двойным слепым методом.

    У всех больных, включенных в исследование определяли ПСА. У 685 из 813 его уровень был повышен. При оценке уровня ПСА через 3 месяца лечения в каждой группе его уровень снизился на 99% . У 70% пациентов показатель ПСА снизился до нормальных значений. Средний уровень ПСА в каждой группе после 3 месяцев лечения составил 0.8 нг/мл.Медиана наблюдения составила 160 недель, т.е. более 3 лет. Процент умерших больных в группе касодекса составил 53% , а в группе флутамида - 57%. Медиана времени до смерти составила в группе касодекса 180 , а в группе флутамида 148 недель. Медиана времени до прогрессирования составила в группе касодекса 97, а в группе флутамида - 77 недель. (различия в отношении общей и безрецидивной выживаемости недостоверны.Обе группы достоверно различались лишь по частоте возникновения диареи 12% и 26% , что дало авторам основание сделать вывод о несколько лучшей переносимости Касодекса 50 мг по сравнению с флутамидом, при равной их эффективности.

    В заключении следует сказать, что, данные российских исследований соответствуют основным международным результатам и позволяют рекомендовать МАБ как первую линию лечения распространённого рака предстательной железы.

    Автор: К.Э.Подрегульский