Cравнение гозерелина и леупролида как компонентов комбинированной андрогенной блокады - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак предстательной железы / Cравнение гозерелина и леупролида как компонентов комбинированной андрогенной блокады

    Cравнение гозерелина и леупролида как компонентов комбинированной андрогенной блокады

    Дата: 29.12.08

    Для проведения анализа результатов контролируемых исследований, в которых оценивали эффективность и переносимость двух антиандрогенов Бикалутамида и флутамида, каждый из препаратов комбинировали с леупролидом или Гозерелином в виде депо?инъекций для введения один раз в месяц у больных со стадией D2 рака предстательной железы. В одном анализе сравнивали гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном; во втором анализе сравнивали четыре режима комбинированной андрогенной блокады (КАБ).

    Проведено рандомизированное многоцентровое исследование, открытое для назначения аналога рилизинг?фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и двойное слепое для назначения антиандрогена по 2 х 2 факторному плану. Восьмистам тридцати больным в соотношении 2:1 назначали гозерелин (3,6 мг каждые 28 суток) или леупролид (7,5 мг каждые 28 суток) и в соотношении 1:1 бикалутамид (50 мг один раз в сутки) или флутамид (250 мг три раза в сутки). Величины периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости оценивали при медиане наблюдения 160 недель.

    Результаты: Доля случаев прогрессирования (70,9% и 73,3%) и летальных исходов (54,3% и 56,8%) оказалась примерно одинаковой при лечении гозерелином в комбинации с антиандрогеном и леупролидом к комбинации с антиандрогеном. Отношение рисков для лечения гозерелином в комбинации с антиандрогеном по сравнению с лечением леупролидом в комбинации с антиандрогеном составило 0,99 (доверительный интервал [ДИ] для 95% вероятности составил 0,84-1,18; Р = 0,92) и 0,91 (ДИ для 95% вероятности 0,75-1,11; Р = 0,34) в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости соответственно. Гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном в целом хорошо переносились, и побочные эффекты в результаты введения депо препаратов наблюдались редко в обеих группах. Статистически значимых различий по результатам лечения гозерелином в комбинации с бикалутамидом, гозерелином в комбинации с флутамидом и леупролидом в комбинации с бикалутамидом не выявлено, но при лечении леупролидом в комбинации с флутамидом исходы оказались значимо хуже, чем при других терапевтических режимах. Характер побочных эффектов был примерно одинаков во всех четырех группах больных, получавших КАБ; у больных, получавших флутамид, чаще развивалась диарея, а у больных, получавших бикалутамид, - гематурия.

    Выводы: Хотя результаты анализов следует интерпретировать осторожно, они указывают, что гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном примерно одинаково хорошо переносятся, и после этих режимов лечения наблюдаются примерно одинаковые период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость, хотя лечение леупролидом в комбинации с флутамидом является наименее эффективным среди четырех режимов. UROLOGY 52: 82-88, 1998. © 1998, Elsvier Science Inc. собственник авторских прав.

    Медикаментозная кастрация с использованием аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) - большое достижение в лечении распространенного рака предстательной железы. По сравнению с традиционными методами лечения распространенного рака предстательной железы аналоги ЛГРГ лучше переносятся, более приемлемы для больных и в некоторых случаях улучшают качество жизни. Лечение аналогами ЛГРГ в настоящее время - это самый популярный метод андрогенной блокады, заменивший и хирургическую кастрацию, и лечение эстрогенами. За последнее десятилетие лечение аналогами ЛГРГ широко применялось как компонент комбинированной андрогенной блокады (КАБ), суть которой заключается в медикаментозной кастрации в комбинации с применением антиандрогенов. Добавление антиандрогенов, согласно теории, блокирует действие андрогенов надпочечникового происхождения и повышает эффективность лечения распространенного рака предстательной железы.

    Исследование 0036, проведенное междисциплинарной группой Национального Института Рака (NCI INT) было первым, которое предоставило доказательства, что КАБ значимо увеличивает период времени до прогрессирования заболевания и улучшает выживаемость при сравнении только с медикаментозной кастрацией. Преимущества КАБ - увеличение периода времени до прогрессирования заболевания и улучшение выживаемости- позже были подтверждены Группой по исследованиям в урологии Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EОRTC) (исследование 30853).
    В исследовании, проведенном NCI INT 0036, использовали леупролид для ежедневных инъекций, а в исследовании EORTC 30853 - депо инъекции гозерелина для введения один раз в месяц. В других исследованиях сравнивали эффективность орихидэктомии в комбинации с антиандрогеном и орхидэктомии как таковой и наблюдали более длительный период времени до прогрессирования заболевания и увеличение выживаемости среди больных, которым назначали КАБ. Опубликованные недавно результаты исследования NCI INT 0105, однако, указывают, что добавление флутамида к орхидэктомии не приводит к повышению эффективности лечения. Поскольку преимущества КАБ продолжают обсуждаться, многие клиницисты предлагают КАБ на выбор больным с распространенным раком предстательной железы.

    После опубликования результатов исследования NCI INT 0036 мы провели исследование, в котором сравнили эффективность и переносимость двух антиандрогенов - бикалутамида и флутамида, каждый в комбинации с депо инъекциями леупролида или гозерелина для введения один раз в месяц, у больных со стадией D2 рака предстательной железы. Окончательные результаты этого исследования демонстрируют, что комбинация бикалутамида и аналога ЛГРГ хорошо переносится, и в итоге наблюдается тот же период времени до прогрессирования заболевания и та же выживаемость, что и после лечения флутамидом в комбинации с аналогом ЛГРГ.

    В первой публикации результатов этого исследования мы сообщили, что клинические исходы были примерно одинаковыми после лечения как гозерелином, так и леупролидом в комбинации с антиандрогеном. В настоящей статье мы представляем окончательные результаты двух анализов, в первом из которых оценивали период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость после комбинированного лечения, включающего гозерелин или леупролид, а во втором оценивали период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость после четырех различных режимов КАБ. Хотя сравнение эффективности четырех режимов КАБ не входило в цели, сформулированные в протоколе исследования, анализ проведен для выдвижения новых гипотез.

    Материалы и методы

    Между январем 1992 года и сентябрем 1993 года в настоящее исследование было включено 813 больных из 60 научно-исследовательских центров. Детально критерии регистрации больных и исключения их из исследования описаны ранее. Больным рандомизированно назначали гозерелин (3,6 мг каждые 28 суток) или леупролид (7,5 мг каждые 28 суток) в количественном соотношении 2:1 и в соотношении 1:1 назначали бикалутамид (50 мг один раз в сутки) или флутамид (250 мг три раза в сутки). Соотношение 2:1 при назначении гозерелина или леупролида выбрали, исходя из желания снизить стоимость лечения аналогами ЛГРГ. Антиандрогены назначали двойным слепым методом, аналоги ЛГРГ - открытым методом. В исследовании применяли готовые депо?инъекции гозерелина и таблетки бикалутамида, предназначенные для клинических исследований; депо?инъекции леупролида и капсулы флутамида закупали в TAP Pharmaceuticals Inc. и Shering Corporation соответственно.

    Исследование считалось законченным 39 месяцев после даты регистрации последнего больного. Для данной статьи основной нашей целью было сравнение периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости после лечения гозерелином в комбинации с антиандрогеном и леупролидом в комбинации с антиандрогеном. Кроме того, во втором анализе сравнивали период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость после четырех различных режимов КАБ с использованием 2 х 2 факторного плана. Также оценивали переносимость гозерелина в комбинации с антиандрогеном, леупролида в комбинации с антиандрогеном и четырех режимов КАБ.

    Поскольку первоначально период времени до прогрессирования заболевания не был выбран в качестве критерия исхода, больных, которым лечение отменили по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания, из анализа прогрессирования заболевания исключили. У всех больных прогрессирование заболевание устанавливали, если при сканировании костей выявляли хотя бы один метастаз; если отмечалось увеличение уже существующих метастазов в костях при сканировании костей или если появлялся хотя бы один метастаз вне костей, или измеряемый метастаз(ы) вне костей увеличивался в размерах на 25% или более (при сравнении с минимальными размерами, установленными в ходе исследования). Кроме того, для оценки ответа со стороны опухоли использовали такие методы исследования, как магнитно ядерную томографию и компьютерную аксиальную томографию при условии, что первичное состояние опухолевого очага оценивали теми же методами. Повышение уровней простатического специфического антигена (ПСА) как доказательство прогрессирования заболевания не расценивали.

    Анализ периода времени до прогрессирования заболевания и продолжительности жизни включал всех больных, которым рандомизированным методам было начато лечение. Период времени до прогрессирования заболевания определяли как число суток с даты рандомизации до даты появления первых признаков прогрессирования или летального исхода, вызванного любыми причинами. В отсутствие прогрессирования заболевания или летального исхода дату последнего обследования считали временем наблюдения. Продолжительность жизни определяли как период времени со дня рандомизации до летального исхода. Дату последнего контакта с больным считали временем цензурирования для выживших больных. Больных, которые отказались от лечения, назначенного рандомизированно, наблюдали, чтобы оценить выживаемость.

    Для оценки относительной эффективности лечения аналогами ЛГРГ использовали метод Кокса с поправкой на важные сопеременные, которые включали исходные размеры метастазов в костях, гистологическую степень дифференцировки опухоли и исходное общее состояние, согласно критериям Восточной Группы Кооперативных исследований в онкологии (ECOG). Значение малейших различий в исходной степени дифференцировки опухоли оценивали, сравнивая отношение рисков и доверительные интервалы (ДИ) для 95%?вероятности по двум моделям Кокса - одной с учетом сопеременной - степени дифференцировки опухоли, и другой, исключающей эту переменную. Отношение рисков и ДИ для 95% вероятности рассчитывали для гозерелина в комбинации с антиандрогеном и леупролида в комбинации с антиандрогеном; кривые периода времени до прогрессирования и выживаемости вычерчивали по методу Каплана-Мейера.

    Кривые распределения выживаемости для четырех режимов КАБ также вычерчивали по методу Каплана-Мейера. При сравнении кривых выживаемости для четырех режимов КАБ использовали логранговый критерий.

    Таблица 1. Демографические характеристики

    Число больных

    Характеристики

    Гозерелин в комбинации с антиандрогеном
    (n = 540)

    Леупролид в комбинации с антиандрогеном(n=273)

    Возраст (лет)

    Средний

    70,0

    70,3

    Диапазон

    42-93

    44-91

    Вес (кг)

    Средний

    80,0

    78,1

    Диапазон

    45-123

    50-115

    Стадия заболевания

    D2

    532 (99)

    271 (99)

    Не D2*

    8 (1)

    2 (1)

    Число баллов по шкале ECOG для оценки общего состояния

    0 (Полная активность)

    280 (52)

    149 (55)

    1 (Двигательная активность сохранена)

    202 (37)

    91 (33)

    2 (Лежачий больной Ј 50% времени)

    58 (11)

    33 (12)

    Распространенность заболевания §

    Нет метастазов

    47 (9)

    19 (7)

    Ј 5 метастазов

    219 (41)

    128 (47)

    і 6 метастазов

    217 (40)

    100 (37)

    Супрессия

    37 (7)

    14 (5)

    Гистологическая степень дифференцировки ?

    Низкодифференцированная

    176 (33)

    104 (308)

    Умеренно?дифференцированная

    187 (53)

    114 (42)

    Высокодифференцированная

    61 (11)

    41 (15)

    Прочие

    15 (3)

    12 (4)

    Условные обозначения:

    ECOG - Восточная группа кооперативных исследований в онкологии
    * Нет убедительных данных за стадию D2 заболевания
    §
    Не подтверждено результатами сканирования костей у всех больных
    Ё
    Не определена у всех больных

    Результаты:Сравнение эффективности гозерелина в комбинации с антиандрогеном илеупролида в комбинации с антиандрогеном

    Из 813 больных 540 рандомизированно назначили гозерелин в комбинации с антиандрогеном и 273 больным - леупролид в комбинации с антиандрогеном. Медиана периода наблюдения составила 160 недель (диапазон от 1 до 254 недель). Обе группы больных в целом были сравнимы по демографическим характеристикам и состоянию (см. таблица 1). Единственным заметным различием между группами была степень дифференцировки опухоли. В этом отношении несколько большее число больных имело умеренно-дифференцированные опухоли в группе, получавшей гозерелин в комбинации с антиандрогеном, и несколько большее число больных имели низко- и высокодифференцированные опухоли в группе, получавшей леупролид в комбинации с антиандрогеном. Учитывая, что при анализе, включающем и исключающем гистологическую степень дифференцировки опухоли, получены примерно одинаковые результаты, сделан вывод, что описанные выше небольшие различия не влияют на окончательные результаты анализа выживаемости.

    Несколько больше случаев прогрессирования и летальных исходов наблюдалось в группе больных, получавших леупролид в комбинации с антиандрогеном, по сравнению с группой, получавшей гозерелин в комбинации с антиандрогеном

    (См. таблица2). Отношение рисков для гозерелина в комбинации с антиандрогеном к леупролиду в комбинации с антиандрогеном составило 0,99 для периода времени до прогрессирования заболевания и 0,91 для выживаемости, что указывает на небольшое преимущество лечения гозерелином в комбинации с антиандрогеном. Однако ДИ для 95% вероятности для периода времени до прогрессирования (0,84 -1,18) и выживаемости (0,75 -1,11) указывает, что различия между группами статистически не значимы. Кривые Каплана-Мейера для периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости показаны на рисунках 1 и 2.

    Гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном в целом переносились хорошо (см. таблица 3). Чаще всего, примерно у 50% больных в обеих группах, наблюдались приливы - известный побочный эффект аналогов ЛГРГ. Другие часто встречающиеся побочные эффекты включали боли, боли в спине, слабость, боли в тазу, диарею и запоры. Частота реакций в месте введения препаратов (1,3% и 0,7%), болей в этом месте (0,4% и 1,1%), гиперчувствительность в месте инъекции (0,6% и 0) и уплотнение в месте инъекции ( 0 и 0,4%) была одинаково небольшой в группах, получавших гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном соответственно. В целом 23 случая побочных эффектов наблюдались у 2,2% больных в группе, получавшей гозерелин в комбинации с антиандрогеном, и в 27 случаях у 1,8% больных в группе, получавшей леупролид в комбинации с антиандрогеном.

    Сравнение четырех режимов КАБ

    Больные в четырех группах, получавших различные режимы КАБ, были примерно одинаковы по медицинским и демографическим характеристикам (см. таблица 4). Результаты анализа периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости представлены в таблице 5; на рисунке 3 показана кривая выживаемости Каплана-Мейера.

    Наименьшая доля случаев прогрессирования заболевания и летальных исходов в процентном отношении наблюдалась в группе больных, получавших леупролид в комбинации с антиандрогеном, а наибольшая доля - в группе больных, получавших леупролид в комбинации с флутамидом. Выживаемость оказалась одинаковой в группе, получавшей гозерелин в комбинации с бикалутамидом и гозерелин в комбинации с флутамидом (Р = 0,99), в то же время отмечалось небольшое и статистически незначимое преимущество комбинации леупролида с бикалутамидом по сравнению с гозерелином в комбинации с бикалутамидом (Р = 0,26), а также значимое преимущество леупролида в комбинации с бикалутамидом по сравнению с леупролидом в комбинации с флутамидом (Р = 0,008) и значимое преимущество гозерелина в комбинации с флутамидом по сравнению с леупролидом в комбинации с флутамидом (Р = 0,047).

    Четыре режима КАБ в целом хорошо переносились (см. таблица 6). Наиболее заметные различия отмечались между группами по частоте диареи, которая чаще наблюдалась в группе, получавшей леупролид в комбинации с флутамидом и гозерелин в комбинации с флутамидом по сравнению с двумя другими группами, а также гематурии, которая чаще всего встречалась в группе, получавшей леупролид в комбинации с бикалутамидом и гозерелин в комбинации с бикалутамидом.

    Таблица 2. Число случаев прогрессирования заболевания и летальных исходов и отношение рисков (с доверительным интервалом для 95% вероятности и величинами Р) для гозерелина в комбинации с антиандрогеном и леупролида в комбинации с антиандрогеном

    Число

    случаев: леупролид в комбинации с анти-

    андрогеном (n = 540)

    Число

    случаев: леупролид в комбинации с анти-

    андрогеном (n = 273)

    Отношение рисков: гозерелин в комбинации с анти-андрогеном к леупролиду в комбинации с анти-андрогеном

    ДИ
    для 95% вероят-

    ности

    Вели-

    чина
    Р

    Прогрес-сирование

    383 (71%)

    200 (73%)

    0,99

    0,84 -1,18

    0,92

    Выжива-емость

    293 (54%)

    155 (57%)

    0,91

    0,75 -1,11

    0,34


    Таблица 3. Частые побочные эффекты (10% или более в любой группе), независимо от причины, для гозерелина в комбинации с антиандрогеном и леупролида в комбинации с антиандрогеном

    Число (%)

    Побочный эффект

    Гозерелин в комбинации с антиандрогеном
    (n = 540)

    Леупролид в комбинации с антиандрогеном
    (n = 273)

    Приливы

    278 (52)

    150 (55)

    Боль

    181 (34)

    88 (32)

    Боль в спине

    131 (24)

    76 (28)

    Слабость

    123 (23)

    53 (19)

    Диарея

    101 (19)

    55 (20)

    Запоры

    100 (19)

    56 (20)

    Боль в тазу

    98 (18)

    57 (21)

    Тошнота

    76 (14)

    34 (12)

    Никтурия

    68 (13)

    36 (13)

    Боль в животе

    66 (12)

    26 (9)

    Периферические отеки

    66 (12)

    29 (11)

    Одышка

    57 (11)

    26 (10)

    Боль в костях

    56 (10)

    24 (9)

    Анемия

    53 (9)

    32 (12)

    Головокружение

    44 (8)

    32 (12)


    Лечение аналогами ЛГРГ широко применяется в виде монотерапии и как компонент КАБ при распространенном раке предстательной железы, хотя еще не проведено контролируемых исследований существующих аналогов. Первое клиническое исследование эффективности лечения распространенного рака предстательной железы аналогами ЛГРГ было направлено на сравнение с такими стандартными методами лечения, как орхидэктомия или терапия диэтилстильбэстролом (ДЭС). Показано, что леупролид в дозе 1 мг в сутки виде инъекций столь же эффективен, как ДЭС, и реже вызывает тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Аналогичным образом депо инъекции гозерелина, 3,6 мг, также переносились лучше, чем ДЭС, и были не менее эффективными. Хотя не проведено контролируемых исследований, сравнивающих эффективность терапии леупролидом и орхидэктомии, результаты двух рандомизированных исследований демонстрируют, что гозерелин хорошо переносится и столь же эффективен, как и орхидэктомия.

    Настоящее исследование было первым, в котором проведено рандомизированое назначение гозерелина и леупролида как компонентов КАБ; следовательно, оправдана целесообразность проведения анализа, чтобы сравнить эффективность описанных методов лечения по критериям исхода. Наши результаты, полученные согласно анализу исходов у всех больных, которым было начато лечение, указывают, что гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном приводят к одинаковому периоду времени до прогрессирования заболевания и выживаемости.


    Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера для периода времени (в сутках) до прогрессирования заболевания; для гозерелина в комбинации с антиандрогеном и леупролида в комбинации с антиандрогеном


    Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера для выживаемости; для гозерелина в комбинации с антиандрогеном и леупролида в комбинации с антиандрогеном

    Результаты анализа выживаемости в четырех группах, получавших различные режимы КАБ, следует интерпретировать с осторожностью, потому что само по себе исследование не было запланировано для того, чтобы сделать статистически достоверные выводы о различиях между четырьмя терапевтическими режимами. Тем не менее, больным лечение назначали рандомизированно, что оправдывает целесообразность сравнения четырех режимов. Анализ с использованием логрангового критерия, который отражает вероятность летального исхода от времени, не выявил статистически значимых различий между комбинациями гозерелина и бикалутамида, гозерелина и флутамида и леупролида и бикалутамида, но в группе больных, получавших леупролид в комбинации с флутамидом отмечены худшие исходы, чем в других трех группах. В исследовании NCI INT 0036 использовали комбинацию леупролида с флутамидом, и было показано, что по сравнению с монотерапией аналогами ЛГРГ такая комбинация увеличивает период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость. Наш анализ предполагает, что выбор антиандрогена может оказаться важным фактором у некоторых больных в тех случаях, когда планируется назначить комбинацию антиандрогена с аналогом ЛГРГ.

    Мы не можем уверенно указать, по какой причине результаты после лечения леупролидом в комбинации с флутамидом оказались наихудшими. Вероятно, играют роль несколько факторов:

    1. Причиной могут быть различия в характеристиках больных в разных группах. Однако во всех четырех группах состав больных был однородным по распространенности заболевания и распределению гистологической степени дифференцировки. Нам не удалось обнаружить, в какую группу было включено неравномерное число больных с менее благоприятным прогнозом.
    2. Другое возможное объяснение худших результатов выживаемости среди больных, получавших леупролид в комбинации с флутамидом, - это синергизм действия аналога ЛГРГ и антиандрогена на уровне рецепторов. Различия в синергизме, возможно, объясняют, почему так различаются результаты исследования NCI INT 0036, в котором показаны преимущества КАБ по сравнению с монотерапией аналогами ЛГРГ, и исследованием NCI INT 0105, в котором добавление флутамида к лечению после орхидэктомии никаких преимуществ не предоставляло.
    3. Возможной причиной может быть несоблюдение схемы приема препарата при назначении три раза в сутки, что предусмотрено при лечении флутамидом, в то время, как бикалутамид необходимо принимать только один раз в сутки. Но, исходя из строго соблюдения схемы лечения обоими антиандрогенами в нашем исследовании, вряд ли можно объяснить наблюдаемые различия влиянием именно этого фактора.
    4. Возможное объяснение более низкой выживаемости в группе больных, получавших леупролид в комбинации с флутамидом, - это возможное уменьшение выраженности реакции “вспышки” за счет назначения антиандрогена в КАБ, что отчасти объясняет преимущества КАБ, выявленные в исследовании NCI INT 0036. Наше исследование не было направлено на то, чтобы определить, как одновременное назначение антиандрогена повлияет на тяжесть реакции “вспышки”, что наблюдается во время лечения аналогами ЛГРГ. В целом только у 6 больных наблюдалась реакция “вспышки” как побочный эффект лечения. Поскольку во время ежедневного введения леупролида возможно развитие “минивспышек”, применение антиандрогена может снижать клиническую эффективность именно за счет таких “минивспышек”. Неизвестно, развиваются ли такие “минивспышки” во время повторного введения леупролида пролонгированного действия или депо инъекций гозерелина. Возможно, что наблюдаемы различия выживаемости являются результатом различий между свойствами депо форм аналогов ЛГРГ.

    Недавно появились данные, что в концентрациях, используемых для лечения больных раком предстательной железы, флутамид ингибирует свойства агонистов на уровне нормальных андрогенных рецепторов дикого типа. Хотя никаких сведений о том, что бикалутамид проявляет какие либо свойства агониста андрогенных рецепторов, нет, и при лечении бикалутамидом, и флутамидом наблюдался синдром отмены. Если один антиандроген более эффективно блокирует андрогенные рецепторы, чем другой, можно ожидать, что их комбинации с леупролидом и гозерелином будут обладать различной эффективностью. Наблюдаемые различия в выживаемости могут складываться из небольших различий в действии антиандрогенов и аналогов ЛГРГ.Наконец, хотя в нашем исследовании повышение уровней ПСА само по себе не считали доказательством прогрессирования заболевания, возможно, что прогрессирование имело место во время наблюдения больных в дополнение к сканированию костей, проводимых каждые 6 месяцев. Поскольку это могло с одинаковой вероятностью происходить во всех четырех группах, вряд ли сканирование костей во время повышения уровней ПСА объясняло различия результатов периода времени до прогрессирования заболевания.

    Побочные эффекты были схожими по характеру и частоте в группах, получавших гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном. Хотя депо формы леупролида и гозерелина вводят по-разному, частота реакции в месте введения, включая боль, реакцию гиперчувствительности и уплотнение в месте инъекции, была одинаково низкой в обеих группах.Побочные эффекты были также схожими по характеру и частоте при четырех различных режимах КАБ. Наиболее заметные различия отмечались в отношении диареи, которая чаще развивалась у больных, получавших флутамид как компонент КАБ, и гематурии, которая чаще встречалась у больных, получавших бикалутамид как часть лечения.

    Таблица 4. Демографические характеристики в четырех группах больных, которым назначали комбинированную андрогенную блокаду

    Число больных
    Характеристики
    Леупролид в комбинации с бикалута-мидом

    Леупролид в комбинации с флцтамидом

    Гозерелин в комбинации с бикалута-мидом

    Гозерелин в комбинации с флутамидом

    Возраст (лет)

    Средний
    70,1
    70,6
    69,7
    70,3
    Диапазон
    44—91
    44—89
    43—89
    42—93
    Вес (кг)
    Средний
    78,8
    77,4
    80,3
    78,1
    Диапазон
    50—113
    50—115
    45—123
    50—115
    Стадия заболевания
    D2
    134 (99)
    137 (100)
    262 (98)
    270 (99)
    Не D2*
    2 (1)
    0
    6 (2)
    2 (1)
    Число баллов по шкале
    ECOG для оценки общего состояния
    0 (Полная активность)
    75 (55)
    74 (54)
    146 (54)
    134 (49)
    1 (Двигательная активность сохранена)
    43 (32)
    48 (35)
    100 (37)
    102 (38)
    2 (Лежачий больной Ј 50% времени)
    18 (13)
    15 (11)
    22 (8)
    36 (13)
    Распростра-ненность заболевания §
    Нет метастазов
    9 (7)
    10 (7)
    28 (10)
    19 (7)
    Ј 5 метастазов
    63 (46)
    65 (47)
    111 (41)
    108 (40)
    і 6 метастазов
    53 (39)
    47 (34)
    104 (39)
    113 (42)
    Супрессия
    6 (4)
    8 (6)
    7 (3)
    13 (5)
    Гистологи- ческая степень дифференци-ровки Ё
    Низко-
    дифференци-рованная
    23 (17)
    18 (13)
    35 (13)
    26 (10)
    Умеренно-
    дифференци-рованная
    54 (40)
    60 (44)
    147 (55)
    140 (51)
    Высоко-
    дифференци-рованная
    52 (38)
    52 (38)
    80 (30)
    96 (35)
    Прочие
    6 (4)
    6 (4)
    6 (2)
    9 (3)
    Условные обозначения:
    ECOG — Восточная группа кооперативных исследований в онкологии
    * Нет убедительных данных за стадию D2 заболевания
    § Не подтверждено результатами сканирования костей у всех больных
    Ё Не определена у всех больных


    Таблица 5. Число случаев прогрессирования заболевания и летальных исходов в четырех группах больных, которым назначена комбинированная андрогенная блокада

    Число случаев прогрессирования заболевания (%)
    Число летальных исходов (%)
    Леупролид в комбинации с бикалутамидом (n=136)
    94 (69)
    67 (49)
    Леупролид в комбинации с флутамидом (n=137)
    106 (77)
    88 (64)
    Гозерелин в комбинации с бикалутамидом (n=268)
    193 (72)
    146 (54)
    Гозерелин в комбинации с флутамидом (n=272)
    190 (70)
    147 (54)

    В заключение, гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном демонстрируют одинаковую переносимость и приводят к одинаковому периоду времени до прогрессирования заболевания и выживаемости. Из четырех режимов КАБ леупролид в комбинации с флутамидом демонстрируют наименьшую эффективность в отношении выживаемости. Гипотезы, которые выдвинуты в ходе анализа, необходимо проверить в будущих клинических исследованиях.

    Таблица 6. Частые побочные эффекты (10% или более в любой группе), независимо от причины, для четырех режимов комбинированной андрогенной блокады

    Число больных (%)
    Побочный эффект
    Леупролид в комбинации с бикалутамидом(n = 135) Леупролид в комбинации с флутамидом(n = 138)
    Гозерелин в комбинации с бикалутамидом(n = 266)
    Гозерелин в комбинации с флутамидом(n = 269)
    Приливы
    74 (55)
    76 (55)
    137 (52)
    141 (52)
    Боли
    47 (35)
    41 (30)
    95 (36)
    86 (32)
    41 (30)