Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак предстательной железы / Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы

    Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы

    Дата: 29.12.08

    Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в мире. По заболеваемости РПЖ занимает 1 место в США и 2 место (после рака легкого) в странах Западной Европы. В России в 2002 году опухоли предстательной железы заняли 4 место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения после рака легкого, желудка и новообразований кожи. При этом по темпу роста показателя заболеваемости РПЖ значительно опережает опухоли других локализаций. Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на положение, сложившееся в США во второй половине 80-х и начале 90-х годов. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы. Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к увеличению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения больных по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания. Так, в 2002 году в России доля больных, у которых выявлена I-II стадия заболевания, составила 33,8%, а III стадия – 38,5%. У 23,3 % пациентов первично диагностируется метастатический РПЖ.

    Одним из основных видов лечения РПЖ является гормональная терапия. На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса гормонотерапия является ведущим и наиболее эффективным вариантом лечения, позволяющим добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства больных. При локализованном (II стадия) и местно-распространенном (III стадия) РПЖ гормональная терапия также может применяться как самостоятельный метод лечения, но более распространенным вариантом лечебной тактики является применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией.

    Гормонотерапия может проводиться перед началом хирургического или лучевого лечения, в этом случае ее принято называть неоадъювантной. В том случае, когда гормональное лечение назначается после операции или облучения, терапия обозначается как адъювантная. В настоящее время в клинической практике используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения РПЖ с применением гормональной терапии. Основной целью проведения неоадъювантной и адъювантной гормонотерапии является увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных РПЖ, но в различных клинических ситуациях гормонотерапия решает различные задачи.

    Неоадъювантная гормонотерапия перед хирургическим лечением РПЖ

    Наиболее радикальным методом лечения больных с интракапсулярным РПЖ (T1-T2N0M0) и некоторых больных с экстракапсулярной инвазией опухоли (T3aN0M0) является радикальная простатэктомия (РПЭ). Хирургическое лечение не приводит к большому числу осложнений и обеспечивает высокие показатели общей и опухолево-специфичной выживаемости больных. Однако трудности предоперационной оценки степени распространенности опухоли предстательной железы и соответственно клинической стадии РПЖ приводят к гиподиагностике распространенности процесса на дооперационном этапе и к снижению в связи с этим хирургического радикализма.

    По данным клиники Mэйо, располагающей опытом нескольких тысяч РПЭ, почти у половины больных с клинически локализованным РПЖ при послеоперационном морфологическом исследовании выявили инвазивный рост в парапростатическую клетчатку, прорастание в семенные пузырьки или метастазы в тазовых лимфатических узлах. Увеличению числа нерадикальных операций способствует также стремление хирурга к достижению хороших функциональных результатов и применение в связи с этим нервосберегающей (для сохранения потенции) и уретросберегающей (для улучшения функции произвольного мочеиспускания) техники при недооценке возможности экстракапсулярного распространения опухоли. Так, по данным различных хирургов, количество операций, сопровождающихся наличием опухоли по линии резекции, составляет 0-71% (в среднем 28%).


    При анализе операционного патоморфологического материала после 1,088 РПЭ, выполненных в клинике Mэйо у больных с клинической стадией Т3 (выход опухоли за пределы капсулы предстательной железы), наличие опухолевого роста по линии резекции выявлено у 537 (49%) больных, а у 326 (30%) больных обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах. Метод неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии был предложен с целью повышения радикализма оперативного вмешательства, уменьшения числа рецидивов и соответственно с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной РПЭ двустороннюю орхидэктомию. В последующем были опубликованы данные об увеличении 10- и 15-летней выживаемости больных местно-распространенным РПЖ, которым перед РПЭ выполнялась хирургическая кастрация. Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза (программируемой гибели) злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ на перевивных опухолях у мышей.

    Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике использовать агонисты ЛГРГ (Золадекс, леупролид) и нестероидные антиандрогены (Касодекс, Флутамид), которые применялись, в основном, в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады.

    В исследовании канадской группы Labrie (1993) применение комбинированной блокады андрогенов в течение 3 месяцев привело к снижению частоты выявления опухолевого роста по линии резекции до 13% по сравнению с 38% в группе больных, которым проводилось только хирургическое лечение. Максимальная андрогенная блокада использовалась в качестве неоадъювантной гормонотерапии и в других исследованиях, также показавших достоверное снижение частоты нерадикальных операций у больных, получавших неоадъювантную гормонотерапию (табл. 1).

    Таблица 1. Частота выявления опухоли по линии резекции (%) в исследованиях по неоадъювантной гормонотерапии

    Авторы
    Число больных
    Неоадъювантная гормонотерапия + РПЭ
    РПЭ
    р
    Labrie et al., 1994
    142
    13
    38
    <0,01
    Van Poppel et al., 1995
    127
    32
    43
    Soloway et al., 1995
    282
    18
    48
    <0,01
    Goldenberg et al., 1996
    213
    28
    65
    <0,01
    Witjes et al., 1997
    354
    27
    46
    <0,01

    Несмотря на повышение радикализма оперативных вмешательств, которое обеспечивает неоадъювантная гормонотерапия, ни в одном исследовании не было достигнуто различий в частоте и длительности безрецидивного периода после РПЭ. Развитие биохимического рецидива РПЖ (повышение уровня ПСА>0,1) наблюдалось одинаково часто как у больных, которым проводилась неоадъювантная гормонотерапия, так и у больных, получивших только хирургическое лечение. Однако ни в одной публикации, посвященной неоадъювантной гормонотерапии перед РПЭ, не приводятся отдаленные результаты лечения (общая и опухолево-специфическая выживаемость больных в течение 5 и 10 лет).

    Для того чтобы повысить эффективность предоперационной гормонотерапии предлагается несколько способов, основным из которых является увеличение длительности курса гормонального лечения. Предлагается вместо традиционного 3-месячного курса проводить андрогенную блокаду в течение 8 и 12 мес. Ряд авторов считает целесообразным проводить гормональную терапию до максимального снижения уровня ПСА. Однако следует помнить, что удлинение предоперационного периода всегда таит опасность прогрессирования опухолевого процесса, несмотря на гормональные воздействия.

    Другим возможным вариантом улучшения результатов комбинированного лечения является применение новых схем гормональной терапии, в частности, монотерапии антиандрогенами. В настоящее время в отделении онкоурологии МНИОИ им. П. А. Герцена, а также в клиниках урологии Военно-медицинской академии и Российской медицинской академии последипломного образования проводится изучение эффективности предоперационной гормонотерапии касодексом в дозе 150 мг в течение 3 месяцев у больных с высоким риском распространения опухоли за пределы капсулы предстательной железы. Предварительные результаты показывают, что терапия касодексом в дозе 150 мг приводит к снижению уровня ПСА на 86,1% и уменьшению объема предстательной железы на 44%. Частота биохимического прогрессирования в течение 6-18 мес после РПЭ составляет 33,3% в группе больных, получавших касодекс и 54,6% в группе хирургического лечения.

    Адъювантная гормональная терапия после хирургического лечения РПЖ

    Несмотря на то, что у большинства больных с клинически локализованным (интракапсулярным) РПЖ в результате хирургической операции достигается полное излечение от болезни, у 30% пациентов после РПЭ развивается рецидив заболевания. Первоначально, как правило, у этих больных развивается биохимический рецидив – (рост уровня ПСА в сыворотке) без признаков местного рецидива или генерализации. На этой стадии в организме больного существуют микроскопические группы клеток РПЖ, которые не могут быть выявлены существующими методами диагностики.

    Развитие ПСА-прогрессирования может отражать как местный рецидив болезни, так и диссеминацию опухолевых клеток по лимфатическим путям и внутренним органам. Проведение адъювантного гормонального лечения наиболее целесообразно на этой стадии заболевания, так как эффективность терапии более высока при небольшой опухолевой массе. Кроме того, при минимальных проявлениях болезни общее состояние больного остается хорошим, что позволяет назначать адекватные дозы и режимы лечения.

    Адъювантная гормональная терапия после РПЭ назначается, в основном, при выявлении инвазии опухоли за пределы капсулы предстательной железы, опухолевого роста по линии резекции или метастазов в тазовых лимфатических узлах. К настоящему времени проведено несколько крупных исследований, которые показали преимущество немедленной адъювантной гормонотерапии перед наблюдением после РПЭ. У пациентов, получавших немедленную гормонотерапию, значительно реже развивались такие осложнения РПЖ как боли в метастатических очагах, инфравезикальная обструкция, требующая выполнения трансуретральной резекции предстательной железы, патологические переломы, компрессия спинного мозга.
    В специальном исследовании, посвященном применению послеоперационной гормонотерапии у больных без метастазов в лимфатических узлах, безрецидивная выживаемость в течение 5 лет регистрировалась на 25,2% чаще. Наиболее часто адъювантную гормонотерапию назначают больным, у которых выявляют метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. В исследовании ECOG продемонстрировано статистически достоверное увеличение общей выживаемости при проведении адъювантного лечения после РПЭ при выявлении метастазов в лимфатических узлах.Рецидивы РПЖ в течение 7 лет после операции диагностированы только у 14,9% больных, получавших немедленную послеоперационную гормонотерапию и у 89,4% больных, которым адъювантное лечение не проводилось.

    В рамках программы ЕРС (ранний рак предстательной железы) было проведено большое исследование, посвященное оценке эффективности адъювантной гормонотерапии (включало 8,013 больных). Больным после местного лечения (РПЭ, лучевая терапия или наблюдение) назначали гормонотерапию касодексом в дозе 150 мг, контрольная группа получала плацебо.

    После наблюдения в течение 3 лет выявлено достоверное снижение риска прогрессирования РПЖ (на 42%) и риска развития костных метастазов (на 33%) в группе пациентов, получавших касодекс. Также отмечено, что снижение риска прогрессирования болезни при назначении касодекса 150 мг особенно выражено в подгруппе больных с лимфогенными метастазами.

    Неоадъювантная гормонотерапия перед лучевой терапией РПЖ

    Дистанционная лучевая терапия по радикальной программе и внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) наряду с хирургическим лечением являются основными методами лечения локализованного и местно-распространенного РПЖ. Эффективность лучевой терапии в большой степени зависит от дозы облучения, которая подводится к предстательной железе. Многочисленные исследования показали, что лучшие результаты лечения достигаются при дозе облучения 70 Гр и более.

    Однако увеличение дозы лучевой терапии приводит к увеличению частоты и выраженности побочных токсических эффектов со стороны окружающих органов, в первую очередь, мочевого пузыря и прямой кишки. Проведение неоадъювантной гормонотерапии перед дистанционным облучением позволяет уменьшить объем предстательной железы и соответственно уменьшить объем окружающих тканей, попадающих в зону облучения. Так, после 3 месяцев неоадъювантной терапии золадексом объем предстательной железы уменьшается на 37%, а лучевая нагрузка на мочевой пузырь и прямую кишку снижается, соответственно на 46 и 18%.За счет меньшей лучевой нагрузки на окружающие ткани после неоадъювантной гормонотерапии возможно подведение к предстательной железе более высокой дозы облучения, что приводит к повышению эффективности лучевого лечения. В большом рандомизированном исследовании было показано, что местный рецидив в течение 8 лет после лучевой терапии локализованных и местно-распространенных форм РПЖ развился у 37% больных, получавших неоадъювантную гормональную терапию по схеме максимальной андрогенной блокады (золадекс и флутамид), и у 49% больных, которым неоадъювантная гормонотерапия не проводилась. Выживаемость больных в группе комбинированного лечения также оказалась более высокой, но различия не были статистически достоверными.

    В другом исследовании больным РПЖ через 2 года после окончания дистанционной лучевой терапии выполняли биопсию предстательной железы. Остаточная опухоль в биопсийном материале выявлена у 29% больных, которым проводили неоадъювантную терапию по схеме максимальной андрогенной блокады в течение 3 месяцев перед облучением, и у 69% больных, которые гормональное лечение не получали. Нередко неоадъювантную гормонотерапию с целью уменьшения объема предстательной железы назначают перед проведением брахитерапии, так как выполнение эффективной имплантации радиоактивных зерен возможно при объеме простаты, не превышающем 50-60 куб. см.


    Адъювантная гормональная терапия после лучевой терапии РПЖ

    Проведение гормональной терапии во время и после окончания курса лучевой терапии также позволяет улучшить результаты лечения больных РПЖ. В большом исследовании, включающем 977 больных, сравнивали эффективность самостоятельной дистанционной лучевой терапии РПЖ и облучения с последующей адъювантной терапией золадексом в течение всей жизни пациента. Адъювантная гормонотерапия привела к увеличению безрецидивной выживаемости до 60% по сравнению с 44% в группе только лучевого лечения и уменьшению частоты развития биохимического рецидива РПЖ с 53% до 20% (при среднем периоде наблюдения 4,5 года).

    Наиболее эффективна оказалась адъювантная гормонотерапия в подгруппе больных с плохими прогностическими факторами: выраженным распространением опухоли за пределы капсулы и на окружающие органы и низкой степенью гистологической дифференцировки РПЖ.

    В другом исследовании, проведенном Европейской группой по изучению рака, терапию золадексом проводили в течение 3 лет после дистанционной лучевой терапии местно-распространного РПЖ. Общая 5-летняя выживаемость больных, получавших адъювантную гормональную терапию, достоверно превышала выживаемость в группе больных, которым проводили только облучение, а гормонотерапию назначали при рецидиве заболевания (соответственно 79 и 62%). Кроме того, показатель безрецидивной выживаемости также оказался значительно выше в группе адъювантного лечения (85%) по сравнению с группой лучевой терапии (48%). Средняя длительность безрецидивного течения составила 6,6 лет в группе комбинированного лечения и 4,4 года в группе больных, не получавших адъювантного гормонального лечения.Следует отметить, что оптимальная длительность адъювантной гормонотерапии после лучевой терапии в настоящее время не определена, но продолжительность курса гормонального лечения менее 6 месяцев не приводит к улучшению результатов лечения.В последние годы в клинической практике стали использоваться режимы интермиттирующей (прерывистой) гормональной терапии. В некоторых исследованиях показана одинаковая эффективность адъювантной интермиттирующей и непрерывной гормонотерапии после лучевого или хирургического лечения РПЖ, но число больных и сроки наблюдения невелики, поэтому вопрос о возможности проведения прерывистой гормонотерапии с адъювантной целью нуждается в дальнейшем изучении.

    Таким образом, неоадъювантная и адъювантная гормональная терапия с применением современных эффективных препаратов позволяет существенно улучшить результаты лечения больных РПЖ.

    Автор: кандидат мед.наук Б.Я.Алексеев
    Материал взят из журнала "Вместе против рака" , №3, 2004.