Максимальная андрогенная блокада: место и роль в современном лечении рака предстательной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак предстательной железы / Максимальная андрогенная блокада: место и роль в современном лечении рака предстательной железы

    Максимальная андрогенная блокада: место и роль в современном лечении рака предстательной железы

    Дата: 29.12.08

    Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из лидирующих онкологических заболеваний среди мужчин. Он является наиболее частым злокачественным новообразованием и занимает второе место по частоте смертей среди мужчин в США. Вместе со старением населения ожидается, что число впервые выявленных случаев увеличится с 230 110 в 2004 до 380 000 в 2025 годах. Частота РПЖ варьирует в зависимости от географических зон, с высоким риском развития в США, Канаде и Скандинавии и минимальными цифрами в Китае и других частях Азии.

    Для многих пациентов возможность предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания, сохранить активный стиль жизни и высокое качество так же важны, как и продление её. Урологи помогают пациентам, столкнувшимся с РПЖ, понять особенности заболевания и выбрать правильный метод лечения.Лечебные рекомендации, которые предлагают алгоритм ведения больных, основываются на современных клинических фактах и мнениях экспертов, способных помочь врачам и пациентам в сложном процессе выбора. Однако эти рекомендации малопонятны для осознанного выбора пациента. Более того, сами врачи должны принимать во внимание различные прогностические факторы, включая возраст, клинический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемую продолжительность жизни, а также стиль жизни пациента и его предпочтения. Оценка должна сопоставлять возможную выгоду с сопутствующим риском каждого из методов лечения, чтобы выбрать наиболее целесообразный для каждого пациента.

    Гормональная терапия (ГТ) является одним из возможных методов лечения. Она играет одну из ключевых ролей в терапии РПЖ со времён работ C. Huggins и C. Hodges, которые более 60 лет назад доказали, что андрогенная блокада может подавлять рост клеток РПЖ. Гормональная терапия является методом выбора в лечении распространённого РПЖ, в то время как её роль на ранних стадиях заболевания обсуждается.

    Одним из важных, вызывающих дискуссии моментов, является вопрос оптимальных вариантов и режима подавления андрогенов (андрогенной депривации). Впервые антиандроген был добавлен к хирургической или химической кастрации в 1979 году. Двадцать пять лет спустя продолжаются дебаты о выгоде комбинированной терапии в сравнении с одной кастрацией.Известно, что яички продуцируют тестостерон, а надпочечники – оставшиеся андрогены. После кастрации надпочечники продолжают вырабатывать андрогены - андростерон и дигидроэпиандростерон, которые могут превращаться в тестостерон в периферических тканях и предстательной железе. Хорошо известно, что антиандрогены действуют конкурентно по отношению к дигидротестостерону и другим андрогенам, связываясь с андрогенными рецепторами ядер клеток предстательной железы. Комбинация медикаментозной или хирургической кастрации в сочетании с антиандрогеном, блокирует действие как тестикулярных, так и надпочечниковых андрогенов. С тех пор, как Labrie в 1982 году сообщил об исключительно хороших результатах при использовании Максимальной андрогенной блокады (МАБ) в стадии М1, многие исследования были посвящены этому вопросу. Однако позже максимальная (комбинированная) андрогенная блокада (МАБ) с использованием агонистов релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (РГЛГ) и нестероидных антиандрогенов показала очень умеренные выгоды в выживаемости относительно монотерапии у пациентов с метастатическими формами заболевания. Кроме того, увеличение выживаемости не было показано у пациентов с распространённым заболеванием.

    В целом, возможности в диагностике РПЖ у молодых лиц на ранних стадиях заболевания означают увеличение числа вероятных потребителей гормонотерапии более длительный период, чем в прошлом. Варианты андрогенной блокады включают использование одного агониста РГЛГ в комбинации с антиандрогеном или билатеральную орхиэктомию. Некоторые варианты предлагаются при неоднозначных эффектах начальной андрогенной блокады. Антиандроген может быть добавлен у пациентов, первоначально отвечающих на терапию агонистом РГЛГ или орхиэктомию.

    Тем не менее, роль МАБ при распространённом РПЖ является противоречивой с тех самых времён, как флутамид был одобрен комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами США (FDA) в 1989 году, а бикалутамид и нилутамид в середине 1990-х гг. Ранние результаты подтверждали, что МАБ агонистами РГЛГ в сочетании с антиандрогенами обеспечивает улучшение выживаемости в стадии Д2. Например, в исследовании INT 0036, где пациенты были рандомизированы в две группы только с лейпролидом и в комбинации с флутамидом. Средняя длительность безрецидивной выживаемости была существенно длиннее при использовании комбинированной терапии. Общая выживаемость также возросла с 28,3 до 35,5 месяцев. Польза МАБ в этом исследовании была очевидна у пациентов с минимальными проявлениями заболевания и лучшим соматическим статусом. Подобно предшествующему и исследование EORTC 30853 показало, что гозерелин в сочетании с флутамидом улучшают выживаемость в сравнении с орхиэктомией у пациентов с впервые выявленным метастатическим заболеванием. Однако не было установлено различий в выживаемости в большом исследовании эффектов орхиэктомии с флутамидом и без него у пациентов с метастазами. Тот же результат был получен в малых исследованиях аналогов РГЛГ с- или без антиандрогена.

    Подробный метаанализ монотерапии в сравнении с МАБ был опубликован в 2000 году. Оценивали 27 рандомизированных исследований с 8275 пациентами, включая 4803 мужчин, леченных флутамидом (обычно в дозе 750 мг/сут), 1688 – нилутамидом (300 мг/сут) и 1784 – ципротерона ацетатом (150-200 мг/сут). В целом 5-летняя выживаемость была 25,4% с МАБ в сравнении с 23,6% с орхиэктомией или монотерапией агонистом РГЛГ. Абсолютная разница составила 1,8%. Эффект нестероидных антиандрогенов флутамида и нилутамида отличался от ципротерона ацетата. Комбинированная терапия с флутамидом и нилутамидом продемонстрировала небольшую, но статистически значимую выгоду в 5-летней выживаемости. При этом абсолютная разница составила 2,9%. Последующий метаанализ МАБ показал существенное уменьшение риска смерти на 8-16% при МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов в сравнении с одной лишь кастрацией. Schmitt с соавт. (2001) также опубликовали метаанализ, в котором сообщили, что МАБ в течение 5 лет обеспечивает уменьшение вероятности смерти на 29% в сравнении с одной лишь кастрацией.

    В противоположность этим данным, МАБ с участием ципротерона ацетата показала меньшую 5-летнюю выживаемость, чем монотерапия (15,4% против 18,1%). Касодекс с агонистом РГЛГ показал лучшие результаты, чем флутамид в сочетании с агонистом РГЛГ. Кроме того, Klotz L.H. с соавт. предположил, что статистические преимущества в популяции могут обернуться большей выгодой для отдельного пациента.

    Текущие исследования показывают, что андрогеннезависимая активация андрогенных рецепторов, активируемая протеинкиназой А, разными антиандрогенами блокируется также различным образом. Подавление такой андрогеннезависимой рецепторной активации может объяснить различные эффекты антиандрогенов. Эта гипотеза подтверждается позитивными эффектами при замене флутамида бикалутамидом (Касодексом) при ГТ второй линии.

    До определённого времени не проводилось прямого сравнения комбинированной терапии с использованием бикалутамида 50 мг с одной кастрацией. Оказалось, что сочетание бикалутамида с кастрацией обеспечивает лучшие результаты в сравнении с одной лишь кастрацией. Это проявляется уменьшением риска смерти на 20%. В этих случаях абсолютное преимущество в выживаемости составляет от 2 % до 34% [Klotz L., 2003].

    Лучшая переносимость бикалутамида по сравнению с флутамидом и нилутамидом известна и также может повлиять на выбор препарата для лечения. Диарея наиболее часто встречается при использовании флутамида, в то время как непереносимость алкоголя и замедленная световая адаптация характерны для нилутамида.

    Роль ГТ в лечении РПЖ остаётся одной из ведущих. МАБ может иметь статистически значимые, но умеренные преимущества в выживаемости в сравнении с монотерапией агонистами РГЛГ. Результаты основываются на текущем метаанализе. Выгоды комбинированной терапии имеют место только при использовании нестероидных антиандрогенов у пациентов с метастатическим заболеванием, но не у тех, кто имеет лишь местнораспространённый процесс. Несомненно, целесообразны дальнейшие исследования для определения оптимального использования гормонотерапии у различных типов пациентов.

    Некоторые клиницисты предпочитают использовать МАБ на основании результатов, показывающих небольшие, но значимые выгоды в выживаемости на основании результатов метаанализа. Другие прибегают к монотерапии по тем же причинам. Дилемма состоит в том, как использовать эту информацию. Следует ли учитывать пользу статистических различий или трактовать их как скромные. Во всех случаях следует, вероятно, оговорить известные на сегодняшний день результаты с пациентом, чтобы и он принимал осознанное участие в процессе принятия решения.


    Автор: профессор Е.И.Велиев