Негерминогенные опухоли яичка

Негерминогенные опухоли достаточно редки и составляют от 0,5% до 3% всех новообразований яичка. Это весьма разнородная группа неоплазий, включающая опухоли стромы полового тяжа, гонадобластомы, мезенхимальные, смешанные первичные негерминогенные и вторичные опухоли яичка. Ввиду небольшого числа наблюдений, точные данные о соотношении различных видов негерминогенных новообразований этой локализации отсутствуют, а сведения о них носят описательный характер.


Опухоли стромы полового тяжа

Впервые опухоли стромы полового тяжа были выделены Telium в 1946 г. В данную группу входят все новообразования, развивающиеся из клеток половой закладки и гонадной стромы яичка: недифференцированных клеток стромы полового тяжа, клеток Сертоли, клеток Лейдига, гранулезных или текальных клеток. В зависимости от степени дифференцировки опухоли стромы полового тяжа разделяют на хорошо дифференцированные, смешанные и недифференцированные.

Клиническое течение опухолей стромы полового тяжа тесно связано с функциональными особенностями клеток, из которых они исходят. У половозрелого мужчины стенки извитого канальца яичка выстланы слоем сперматогенного эпителия, лежащего на базальной мембране. Эпителиальный герминогенный слой состоит из сперматогенных клеток разной степени дифференцировки и поддерживающих эпителиоцитов (сустентоцитов, клеток Сертоли), выполняющих трофическую функцию по отношению к сперматогенным клеткам. Кроме того клетки Сертоли могут выполнять фагоцитарную, барьерную и секреторную функции.
Сустентоциты являются клетками - мишенями фолликулстимулирующего гормона (ФСГ), под влиянием которого в них вырабатывается ингибин и белок, связывающий андрогены, поступающие в семенную жидкость. Клетки Сертоли обладают рецепторами тестостерона и эстрадиола. Сустентоциты участвуют в регуляции процесса сперматогенеза. Интерстициальные эндокриноциты (клетки Лейдига) активно синтезируют мужской половой гормон - тестостерон, который оказывает разностороннее влияние на чувствительные к нему клетки организма, стимулируя их рост и функциональную активность. В свою очередь, выработка тестостерона клетками Лейдига стимулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) передней доли гипофиза. Тестостерон утилизируется печенью и выделяется с мочой в виде 17 - кетостероидов. В интерстициальной ткани клетки Лейдига формируются к концу первого года жизни ребенка.
К началу пубертатного периода они содержится в яичках в незначительном количестве. Усиленное размножение клеток интерстициальной ткани начинается приблизительно в 14 лет, что совпадает со значительным подъемом продукции ЛГ. К моменту полового созревания интерстициальные эндокриноциты способны метаболизировать значительную часть андростендиола в тестостерон, что приводит к усилению андрогенного влияния на ткани - мишени. В связи с высокой эндокринной активностью клеток стромы полового тяжа в клинической картине исходящих из них опухолей доминируют эндокринные симптомы.

От 10% до 25% опухолей стромы полового тяжа являются злокачественными. В настоящее время не выявлено морфологических признаков, позволяющих однозначно подтвердить злокачественность этой группы новообразований. Единственным достоверным признаком злокачественного течения этой группы новообразований является появление метастазов.

Интерстициальная опухоль (опухоль из клеток Лейдига, лейдигома, интерстициома, аденома из интерстициальных клеток, интерстициально - клеточная карцинома)

Опухоли, исходящие из интерстициальных клеток, - наиболее распространенные новообразования стромы полового тяжа. Они составляют 1-3% всех опухолей яичка. Хотя большинство лейдигом диагностировано у мужчин между 20 и 60 годами, около 1/4 данных новообразований приходится на препубертатный возраст.

Этиология лейдигом неизвестна. По данным Morse M.J. (1994), этот вид опухолей яичка не ассоциирован с крипторхизмом, тогда как в наблюдении Fisher (1975) 42% лейдигом локализовалось в низведенном яичке. На основании опытов на мышах, у которых появление лейдигомы было вызвано длительным введением эстрогенов, и крысах, у которых развитие интерстициальной опухоли было отмечено после аутотрансплантации незрелой ткани яичка, было высказано предположение о дисгормональной этиологии данного заболевания.

От 10% до 25% лейдигом метастазирует. Злокачественные лейдигомы более характерны для пожилых мужчин и не встречаются у детей. Большинство исследователей не отмечает связи морфологических характеристик с возможным злокачественным потенциалом опухоли, исходящей из клеток Лейдига. В настоящее время не разработано четких гистологических критериев, позволяющих достоверно различать нормальные и опухолево - измененные неопластические (доброкачественные и злокачественные) клетки Лейдига. О возможности озлокачествления лейдигоклеточной опухоли могут свидетельствовать большие размеры новообразования, инфильтрация окружающих структур, некрозы, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, высокая митотическая активность, аномалии ДНК и увеличение MIB-I активности.

Основным путем метастазирования злокачественной лейдигомы является лимфогенный. При этом в 70%-100% поражаются забрюшинные лимфоузлы, являющиеся регионарными, а также медиастинальные и надключичные лимфоузлы. При гематогенном метастазировании преимущественно поражаются печень (42%), легкие (40%) и кости (25%).

Синхронное и метахронное появление метастазов лейдигомы имеет одинаковую частоту. При метахронном метастазировании метастазы появляются в течение первых двух лет после выявления первичной опухоли.

Клинические проявления лейдигомы складываются из местных и дисгормональных симптомов. Первым клиническим проявлением злокачественной опухоли интерстициальных клеток, как правило, является увеличение яичка. Обычно при злокачественной лейдигоме первичная опухоль имеет большие размеры (в среднем - 7,5 см в диаметре) по сравнению с доброкачественной (в среднем - 4 см в диаметре).

Дисгормональные симптомы лейдигоклеточной опухоли зависят от возраста больного. У детей, страдающих лейдигомой, может развиться макрогенитосомия с увеличением полового члена, оволосение на лобке, мутация голоса, гирсутизм, преждевременное развитие костной и мышечной систем, частые эрекции.
Эти симптомы связаны с продукцией андрогенов в опухоли. Если лечение не начинают до пубертатного периода, отмечается преждевременное закрытие эпифизов костей, что приводит к карликовости. Как правило, отмечается повышение концентрации тестостерона сыворотки крови и увеличение экскреции 17 - кетостероидов с мочой.
При появлении опухоли, исходящей из клеток Лейдига, в яичке ребенка происходят метаболические изменения, характерные для взрослых. Опухолево - измененные интерстициальные клетки вырабатывают тестостерон, вызывающий соответствующие изменения в организме. Интересно, что при этом сперматогенез наблюдается, преимущественно, в семявыносящих канальцах, расположенных вблизи от опухоли.

У взрослых лейдигома также проявляется симптомами эндокринного дисбаланса, однако при этом наблюдается феминизация. В 24%-36% случаев отмечается гинекомастия, снижение либидо, импотенция, оволосение по женскому типу с возможной частичной регрессией вторичных половых признаков. В подобных случаях, обычно, отмечается выработка опухолью эстрогенов. Эндокринные проявления заболевания могут предшествовать появлению пальпируемой опухоли яичка. Нередко, в связи с медленным прогрессированием этого заболевания, длительное время наблюдают пациентов с гинекомастией неясной этиологии до момента появления пальпируемой опухоли яичка. Длительность наблюдения гинекомастии при лейдигоме варьирует от 6 месяцев до 10 лет, в среднем - 3 года.

На первом этапе лечения всем больным лейдигомой яичка должна выполняться орхфуникулэктомия, позволяющая не только удалить первичную опухоль, но и верифицировать диагноз. Некоторые авторы считают, что при небольших размерах лейдигомы возможно выполнение энуклеации опухоли. Однако выполнение органсохраняющих операций несет в себе угрозу оставления в яичке опухолевых клеток, которые могут являться причиной развития местного рецидива и метастазов лейдигомы.
Поэтому мы придерживаемся мнения, что необходимым объемом хирургического вмешательства является орхфуникулэктомия. Частота местного рецидивирования при злокачественной лейдигоме очень высока. В нашем исследовании развитие местных рецидивов было выявлено в 40% случаев после радикальных хирургических вмешательств.

При отсутствии метастазов на момент выявления первичной опухоли существует два альтернативных метода ведения пациентов с лейдигомой яичка: динамическое наблюдение и профилактическая забрюшинная лимфаденэктомия.

Ряд авторов считает, что возможно динамическое наблюдение за больными лейдигомой, не имеющими метастазов на момент выявления первичной опухоли. Этот подход основан на том, что только 10% опухолей являются злокачественными, и у 20% из них метастазы появляются одновременно с новообразованием яичка. Поэтому только у 8% первичных пациентов в дальнейшем разовьются метастазы, которые потребуют хирургического вмешательства. Положительной стороной этого подхода является то, что 90% пациентов с доброкачественной лейдигомой избегают необоснованного хирургического вмешательства.
Недостатком выжидательного метода является выполнение забрюшинной лимфаденэктомии на более поздних стадиях опухолевого процесса, при этом полное удаление опухолевых масс может оказаться технически невозможным. Учитывая то, что в настоящее время единственным эффективным методом лечения злокачественной лейдигомы яичка является хирургический, подобный риск не всегда оправдан. Кроме того, при прогрессировании заболевания в ряде случаев требуется расширение объема оперативного вмешательства, что увеличивает его травматичность и количество послеоперационных осложнений.

Мы являемся сторонниками агрессивного подхода. У части больных интерстициальной опухолью яичка в ретроперитонеальных лимфатических узлах могут иметься метастазы, не выявляемые при рутинном обследовании. Во время профилактической операции удаляются микрометастазы из забрюшинного пространства. При морфологическом подтверждении наличия элементов опухоли в лимфатических узлах достоверно диагностируется злокачественный тип лейдигомы и точно устанавливается стадия заболевания.
Выполнение операции при низкой стадии заболевания позволяет максимально щадить ткани и избежать серьезных послеоперационных осложнений. Мы считаем, что профилактическая забрюшинная лимфаденэктомия показана всем больным лейдигомой яичка с гистологическими признаками возможной злокачественности.

При наличии рентгенологически определяемых увеличенных забрюшинных лимфоузлов, всем больным лейдигомой яичка должна выполняться забрюшинная лимфаденэктомия. Учитывая радиорезистентность интерстициальной опухоли и ее крайне низкую чувствительность к химиотерапевтическому лечению, необходимо стремиться радикально удалять опухолевые массы. Это позволяет значительно увеличить выживаемость и улучшить качество жизни этой группы больных.

Солитарные метастазы лейдигомы также следует стремиться радикально удалять. В литературе описаны единичные случаи удаления отдаленных метастазов злокачественной интерстициомы. Мы выполнили две резекции легких разных объемов по поводу метастазов лейдигомы с хорошими результатами.

При диссеминированных формах опухоли возможности хирургического метода ограничены. Производились многочисленные попытки проведения лучевой, химиотерапии, химиолучевого лечения при высоких стадиях злокачественной интерстициальной опухоли. К сожалению, результаты консервативного лечения лейдигом в настоящее время неутешительны: опухоль радиорезистентна и практически нечувствительна к большинству применявшихся режимов химиотерпии. Наибольшая эффективность отмечена при использовании схем, основанных на цисплатине и блеомицине.

При доброкачественной лейдигоме прогноз хороший. Средняя продолжительность жизни при злокачественной лейдигоме составляет от 3 до 6 лет. Синхронное появление метастазов лейдигомы является неблагоприятным прогностическим фактором.


Сертолиома
(андробластома, сертоли-клеточнаямезенхимальная опухоль)


Сертолиомы составляют 1-2% всех опухолей яичка. Интересно, что эта редкая опухоль человека является наиболее распространенной у собак. Сертолиомы встречаются во всех возрастных группах. Средний возраст заболевших составляет 40-45 лет.

Этиология данной опухоли неизвестна. Большинство сертолиом развивается в нормальном яичке, расположенном в мошонке, хотя описаны случаи опухолевого поражения низведенного или неопустившегося яичка.

Большинство сертолиом доброкачественные, только 10%-17% опухолей клеток Сертоли являются злокачественными. В настоящее время не выработано четких гистологических критериев злокачественности сертолиомы.
По данным Morse M.J., большой размер опухоли, врастание в окружающие структуры, инвазия в лимфатические и кровеносные сосуды и увеличение митотической активности указывают на более высокую вероятность злокачественного роста.
Young в своем исследовании отметил следующие морфологические особенности сертолиом, коррелировавшие со злокачественным потенциалом: диаметр опухоли более 5 см, некрозы, ядерная атипия, сосудистая инвазия, наличие более 5 митозов в 10 полях большого увеличения.

Единственным достоверным признаком злокачественной сертолиомы является появление метастазов, которые развиваются в течение первого года после установления диагноза. Характерно лимфогенное метастазирование с поражением забрюшинных лимфоузлов, и появление гематогенных метастазов в легкие, печень и кости.

Наиболее частым и, нередко, единственным симптомом опухоли из клеток Сертоли является появление пальпируемой опухоли яичка. Как правило, новообразование имеет небольшие размеры, хотя описаны случаи, когда сертолиома достигала 20 и более см в диаметре. Нередко при сертолиоме яичко увеличивается в размерах на протяжении нескольких лет.

Сертолиома может обладать гормональной активностью, обуславливающей развивитие гинекомастии, маскулинизации в детском возрасте, снижение либидо и импотенции у взрослых. У детей в редких случаях сертоликлеточная опухоль сочетается с синдромом Пейц - Джеггерса. Для него характерно мультифокальное двухстороннее доброкачественное поражение яичек в сочетании с выраженной гинекомастией, быстрым ростом и ускоренным окостенением костей скелета.

Первым этапом лечения больных сертолиомой является орхфуникулэктомия, позволяющая полностью излечить пациентов, страдающих доброкачественной формой этой опухоли. После удаления первичной опухоли отмечается регрессия клинических проявлений и нормализация гормональных изменений.
В качестве симптоматического лечения детям с адреногенитальным синдромом возможно назначение преднизолона под контролем экскреции 17-кетостероидов с мочой с целью задержки преждевременного созревания. Двухсторонние сертолиомы у детей чаще всего доброкачественные. При отсутствии метастазов у данной категории больных возможно выполнение органсохраняющих операций.

Единственным эффективным методом лечения метастазов сертолиомы является хирургический. Метастазы сертоликлеточной опухоли резистентны к химиотерапии и малочувствительны к лучевому лечению. В литературе имеются единичные сообщения о регрессии забрюшинных метастазов сертолиомы после проведения лучевой терапии. При диссеминированной сертолиоме показано проведение комбинированного лечения, включающего хирургическое удаление метастатической опухоли с последующей лучевой терапией. При доброкачественной сертолиоме прогноз хороший. При злокачественной сертолиоме прогноз неблагоприятный.

Крупноклеточная кальцифицированная сертолиома


Крупноклеточная кальцифицированная сертолиома занимает особое место среди андробластом. Эта опухоль имеет гистопатологические и клинические особенности, выделяющие ее из ряда других опухолей стромы полового тяжа. Крупноклеточная кальцифицированная сертолиома развивается преимущественно в детском возрасте, хотя описаны случаи заболевания у мужчин до 45 лет. Опухоль обычно менее 4 см в диаметре. У 40% больных крупноклеточная кальцифицированная сертолиома билатеральная. Часты случаи мультифокального поражения.

Клинически крупноклеточная сертолиома может проявляться преждевременным половым развитием, гинекомастией, акромегалией, гигантизмом, гиперхолестеролемией, синдромом Пейц - Джеггерса. Эта опухоль часто ассоциирована с гиперплазиями и неоплазиями эндокринных желез, включая первичную билатеральную адренокортикальную гиперплазию и аденомы надпочечников. Крупноклеточная сертолиома может являться одним из проявлений синдрома Carney. Данный синдром включает в себя миксоматозное поражение кожи, сердца, молочных желез, ротовой полости. Кроме того, могут наблюдаться аденомы гипофиза и надпочечников. Наиболее тяжелым, угрожающим жизни проявлением комплекса Carney являются рецидивирующие миксомы сердца. Таким образом, выявление крупноклеточной сертолиомы должно настораживать в отношении других проявлений этого синдрома.


Гранулезоклеточная опухоль


Очень редко в яичках развивается гранулезоклеточная опухоль. Выделяют ювенильный вариант и гранулезоклеточную опухоль взрослых. Ювенильная гранулезоклеточная опухоль - наиболее частая доброкачественная опухоль яичка у детей и младенцев, обычно развивающаяся в течение первых 4 месяцев жизни. У взрослых гранулезоклеточная опухоль в некоторых случаях вызывает появление эндокринных симптомов (гинекомастия, импотенция) и может иметь злокачественное клиническое течение. Лечебная тактика аналогична таковой при других видах дифференцированных опухолей стромы полового тяжа.


Недифференцированная опухоль клеток стромы полового тяжа

Недифференцированные смешанные опухоли половой закладки редки. Злокачественные формы встречаются еще реже, чем доброкачественные. Основным проявлением заболевания является появление пальпируемой опухоли яичка. Уровень опухолевых маркеров сыворотки крови и гормональный статус, как правило, находятся в пределах нормы. Метастазирование происходит лимфогенным путем, в забрюшинные лимфатические узлы, и гематогенно, в легкие, печень, кости. Первым этапом лечения выполняется орхфуникулэктомия. При наличии метастазов в забрюшинных лимфоузлах, единичных или солитарных метастазах в легких, показано хирургическое вмешательство. Некоторые авторы предлагают выполнение профилактической забрюшинной лимфаденэктомии всем пациентам этой группы. Несмотря на то, что при опухолях стромы полового тяжа химиотерапия малоэффективна, некоторые исследователи отмечают возможность регрессии небольших метастатических очагов недифференцированной опухоли половой закладки при применении режимов, основанных на цисплатине.

Чрезвычайно редко встречаются смешанные опухоли яичка, содержащие герминогенные и негерминогенные элементы. Так, Mikata N. описал случай смешанной опухоли правого яичка у мужчины 24 лет, представленнюй элементами семиномы, эмбрионального рака, хорионкарциномы и лейдигомы.


Гонадобластома

Эта редкая опухоль составляет около 0,5% всех новообразований яичка и развивается исключительно у мужчин с различными формами полового дисгенеза. Гонадобластома встречается во всех возрастных группах, однако более характерна для молодых пациентов.

Опухоль может поражать одно или оба яичка и иметь размеры от микроскопических до гигантских (более 20 см в диаметре). Гонадобластома состоит из клеток Сертоли, соединительной ткани и герминогенных клеток.

Клинические проявления этой опухоли являются следствием влияния трех основных факторов: полового дисгенеза, наличия герминогенных клеток с потенциалом злокачественности и эндокринной активности элементов стромы полового тяжа. Интерстициальные клетки, как правило, продуцируют андрогены. Однако это не всегда приводит к резкой вирилизации, что связано с дефектом развития гонад у больных гонадобластомой. Герминогенные клетки, входящие в состав этой опухоли аналогичны семиноме. Их пролиферация может привести к развитию инвазивной герминомы (семиномы).

Около 80% больных гонадобластомой имеет женский фенотип. Молочные железы у этих пациентов недоразвиты, наружные половые органы гипоплазированы. Внутренние половые органы представлены недоразвитой маткой и двумя нормальными фаллопиевыми трубами. В случае верилизации возможно наличие придатков яичек, семявыносящих протоков и простаты. Половой хроматин не выявляется, при хромосомном анализе определяется кариотип XO, XY или XO/XY.

В 20% случаев больные гонадобластомой фенотипически являются мужчинами. Для этой группы пациентов характерны крипторхизм и гипоспадия. В ряде случаев возможно развитие гинекомастии. Некоторые пациенты могут иметь псевдогермафродитный фенотип. Тест на половой хроматин отрицательный, кариотип соответствует XY или XO/XY.

На первом этапе лечения выполняется орхфуникулэктомия, при двухстороннем поражении удаляются оба яичка. Прогноз при гонадобластоме зависит от наличия герминогенных элементов в опухоли. При чистой гонадобластоме удаление опухоли приводит к излечению. При наличии семиномы или других герминогенных клеток в новообразовании яичка прогноз аналогичен таковому при герминогенных опухолях. Тактика лечения гонадобластомы с элементами семиномы соответствует принятым лечебным подходам при герминогенных опухолях яичка.


Опухоли мезенхимального происхождения

Мезенхимальные опухоли могут развиваться из белочной оболочки или, гораздо реже, - из мезенхимы яичка. Эта группа новообразований включает доброкачественную фиброму, ангиому, нейрофиброму и лейомиому. Лечение заключается в энуклеации опухолевого узла или орхэктомии.

Злокачественная мезотелиома может развиваться из мезотелия любой локализации, в том числе - из влагалищной оболочки яичка. В литературе описано менее 20 случаев этой редчайшей опухоли. Возраст пациентов колебался от 21 до 78 лет. Первым симптомом заболевания, как правило, являлось гидроцеле. Наиболее часто отмечалось метастазирование в легкие. Выявлена склонность злокачестенной мезотелиомы влагалищной оболочки яичка к развитию местных рецидивов после выполнения орхфуникулэктомии. В небольшом количестве наблюдений отмечен хороший эффект хирургического удаления метастазов этой опухоли с последующим проведением лучевой терапии. Роль химиотерапии в лечении злокачестенной мезотелиомы окончательно не определена. В настоящее время наиболее эффективными признаны режимы, включающие доксорубицин.

Смешанные первичные негерминогенные опухоли

Эпидермоидные кисты


Эпидермоидные кисты составляют около 1% всех опухолей яичка. Гистогенез этих новообразований неизвестен. Однако существует предположение, что эпидермоидные кисты являются тератомами. Они представляют собой четко отграниченные от окружающих тканей узлы, имеющие фиброзную капсулу, выстланную изнутри ороговевающим плоским эпителием. Десквамация эпителиальной выстилки обеспечивает образование аморфного субстрата, которым представлено содержимое новообразования.

Эпидермоидные кисты чаще всего встречаются у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет и могут быть двухсторонними. Несмотря на доброкачественный характер этих опухолей, методом выбора в их лечении является орхфуникулэктомия, так как без тщательного гистологического исследования нельзя исключить наличия герминогенных элементов в новообразовании.


Аденокарцинома сети яичка


Аденокарцинома сети яичка является редкой опухолью, обладающей высоким потенциалом злокачественности, встречающейся во всех возрастных группах. Это новообразование исходит из трубочек сети яичка. Клиническим проявлением заболевания является появление безболезненной опухоли, иногда сочетающейся с гидроцеле. Аденокарцинома сети яичка метастазирует лимфогенно в паховые и забрюшинные лимфоузлы и гематогенно - в легкие, кости и печень. На первом этапе лечения производится орхфуникулэктомия. Учитывая, что ретроперитонеальное пространство часто является единственной локализацией мтастатического поражения, некоторые исследователи считают необходимым выполнение забрюшинной лимфаденэктомии всем пациентам с аденокарциномой сети яичка, не имеющим отдаленных метастазов. При диссеминации опухолевого процесса возможно проведение лучевого лечения в сочетании с химиотерапией, включающей метотрексат, 5-фторурацил, дактиномицин или циклофосфамид. Прогноз больных аденокарциномой сети яичка плохой, большинство пациентов погибает от прогрессирования заболевания в течение 1-го года после установления диагноза.


Аденоматоидные опухоли


Аденоматоидные опухоли (ангиоматоидные опухоли эндотелия, аденофиброма, мезотелиома, лимфангиома, аденофибромиома, аденома) являются редкими новообразованиями, чаще развивающимися в придатке яичка, чем в яичке. Они редко достигают больших размеров и имеют доброкачественное течение. Лечение аденоматоидных опухолей хирургическое. Прогноз хороший.


Карциноид


В литературе описано около 20 случаев карциноида яичка. Опухоль может быть первичной и метастатической. В ряде случаев карциноид может сочетаться с элементами тератомы. Клиническим проявлением заболевания является появление безболезненной, медленно растущей опухоли яичка. Возможно развитие карциноидного синдрома. При первичном карциноиде яичка выполнение орхфуникулэктомиии приводит к излечению. Прогноз при метастатическом карциноидном поражении плохой.

Вторичные опухоли яичка встречаются при лимфомах, остром лимфоцитарном лейкозе, а также при ряде солидных опухолей, таких как рак предстательной железы, легкого, почки и новообразования желудочно-кишечного тракта. Лечение определяется характером первичного заболевания.