Лечение гормонорезистентного рака простаты - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ

    Лечение гормонорезистентного рака простаты

    Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественная опухоль, находящаяся в центре внимания в течение целого ряда лет в связи с быстрыми темпами роста заболеваемости во всем мире. В структуре онкологических заболеваний ряда стран РПЖ занимает 2-3 место после рака легких и желудка, а в США – первое место.

    Несмотря на то, что заболевание часто имеет вялое течение, длительное время протекает без клинических проявлений, ежегодно 40.000 пациентов умирают от РПЖ. От 10% до 20% пациентов уже имеют отдаленные метастазы на время установления диагноза. Пациенты, страдающие метастатическим РПЖ, как правило, демонстрируют хороший ответ на антиандрогенную гормонотерапию первой линии, проявляющийся в виде снижения интенсивности костных болей, регрессии метастазов мягких тканей, снижения уровня PSA крови. К сожалению, применение гормональной терапии не приводит к излечению от заболевания, носит временный характер, средняя продолжительность ответа на первичную гормонотерапию, как правило, не превышает 12-18 мес.( Yagoda A et al, 1993), рано или поздно наступает прогрессирование опухолевого процесса.

    Считается, что это связано с тем, что опухоль, состоит из 3-х популяций клеток:

    1. Андрогензависимые клетки – для их развития требуется андрогенная стимуляция;
    2. Андрогенчувствительные клетки – они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом существенно замедляется;
    3. Андрогеннезависимые клетки – для их роста не требуются андрогены.

    Ухудшение состояния пациентов обусловлено ростом клона андрогеннезависимых клеток РПЖ на фоне вторичной гормонорезистентности (Per-Anders Abrahamsson, 1999). Кроме того, сложной проблемой является лечение РПЖ в тех 15-20% случаев, когда опухоль первично резистентна к гормональной терапии.

    Диагноз «гормонорезистентный рак предстательной железы» (ГР-РПЖ) устанавливается при наличии роста уровня PSA крови и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным достоверным кастрационным уровнем тестостерона (Small EJ et al, 1997).

    Стратегия лечения

    ГР-РПЖ – одно из немногих тяжелых заболеваний, тактика лечения которого вызывает большие разногласия ученых и клиницистов всего мира.

    Основными вопросами остаются – как и когда лечить этих пациентов.

    Развитие рака – многошаговый процесс, включающий инициацию, пролиферацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование, каждый из этих «шагов» представляет собой потенциальную мишень для противораковой терапии (рис.1). Некоторые агенты, использующие эти клеточные и молекулярные мишени, в настоящее время проходят испытания в клинических и предклинических исследованиях лечения рака простаты. Целью будущих методов лечения может быть атака специфических клеточных целей на протяжении всего континуума рака простаты, элиминация (или по крайней мере контроль) рака и превращение его в хроническое заболевание. Достижение новых целей позволит получить клиническую выгоду и может быть потенциально полезным в последовательности или в комбинации с существующими методами лечения.


    Стадии канцерогенеза и потенциальные цели противораковой терапии












    Рисунок 1. Стадии канцерогенеза и потенциальные цели противораковой терапии

    В течение последних 5 лет появился ряд новых методов лечения, основанных на более глубоком понимании биологии гормонорезистентного рака предстательной железы.

    Классический механизм лекарственной резистентности (например, мультилекарственная резистентность за счет П-гликопротеина и нарушений ферментных связей, ответственных за антиметаболическую активность) лишь частично является причиной неэффективности химиотерапевтических агентов при лечении ГР-РПЖ. Последние исследования механизмов антиопухолевой активности лекарственных препаратов сфокусировали внимание на клеточных протеинах, активирующихся при утрате активности фактора роста. Данные белки подвержены влиянию глюкокортикоидов и различных химиотерапевтических агентов.

    Таким образом, основными мишенями терапии в настоящее время являются различные протоонкогены и антионкогены, положительно или отрицательно влияющие на апоптоз, сборку и разборку цитоплазматических микротрубочек митотического веретена, ядерный матрикс, пептидный фактор роста, рецепторы эпидермального фактора роста и топоизомеразы (Petrylak D., 2001). Остановимся на отдельных «мишенях» терапии к которым уже синтезированы лекарственные препараты.

    Bcl-2 (БЦЛ-2)

    Протоонкоген Bcl-2, являющийся антиапоптозным протеином, первоначально был обнаружен при фолликулярных лимфомах. Гиперэкспрессия данного гена, активированного при транслокации, предупреждает развитие апоптоза. Экспрессия Bcl-2 выявлена при раке молочной железы, легкого, мочевого пузыря, предстательной железы. В случае РПЖ, Bcl-2 участвует в формировании андрогенрезистентного фенотипа и опухолевой резистентности к химиотерапевтическим препаратам. По данным разных авторов выявлена гиперэкспрессия Bcl-2 в 65% случаев гормонорезистентного РПЖ и 25% случаев РПЖ, вовсе не получавших гормонотерапию (McDonnel TJ., et al., 1997).

    Фосфорилирование Bcl-2 ведет к его инактивации. Подобный механизм лежит в основе действия таксанов и винкалколоидов. (Haldar S., et al, 1997).

    Р53

    Р53 – антионкоген, ингибирует механизм клеточного перехода из митотической фазы G1 в фазу S, позволяя клеткам, не подвергшимся трансформации, выполнить корректировку ДНК нарушений, в противном случае инициирует апоптоз. Мутация р53 может способствовать развитию генетической нестабильности, в связи с нарушением защитной системы. Исследования фрагментов ткани ГР-РПЖ Bauer JJ., et al, (1998) выявили гиперэкспрессию мутантного р53 в 75% случаев. Meyers FJ, et al (1998), основываясь на анализе метастазов ГР-РПЖ (после неэффективной гормональной терапии) в костный мозг, сообщают о наличие гиперэкспрессии мутантного р53 в 80% случаев.

    EGF

    Эпидермальный фактор роста

    Андрогенную регуляцию роста клеток РПЖ связывают с нарушениями фактора роста и функции андрогенных рецепторов.

    Кроме уже выше перечисленных биологических агентов, в настоящее время широко исследуются возможности влияния на ангиогенез опухоли, а также пролиферацию РПЖ через инактивацию антителами Herceptine псевдо-рецептора эпидермального фактора роста (HER2/neu) (Zhao HE et al, 1992; Kallakur BV et al, 1998).

    Современное состояние различных вариантов терапии ГР-РПЖ

    Гормональная терапия

    Применение МАБ в качестве терапии 1-й линии

    Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является терапией, направленной на максимальное снижение продукции эндогенного тестостерона. Применение МАБ позволяет существенно отсрочить прогрессирование заболевания, снизить клинические проявления, улучшить качество жизни больных РПЖ. Scher et al (1993), Dupont et al (1993) и Small and Srinivas (1995) сообщили о формировании т.н. синдрома "отмены" при прекращении гормонотерапии пациентов РПЖ. По данным этих авторов у 14.6% больных отмечалось снижение уровня PSA?50% после отмены флутамида или бикалютамида. Среднее время ответа составило 3.5 месяца. Flower et al (1995) сообщили о 54% снижении уровня PSA?50% от исходного уровня у больных РПЖ, после отмены флутамида (Crawford ED et al, 1989; Eisenberger M, et al, 1997; Fowler JE et al, 1999).

    Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных РПЖ в США.

    Схема лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы

    Рисунок 2. Схема лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы

    Интермитирующая андрогенная блокада

    Одним из методов, направленных на предотвращение развития гормональной резистентности РПЖ, является интермитирующая андрогенная блокада (ИАБ). Концепция ИАБ состоит во временной андрогенной блокаде, при которой частично сохраняются стволовые опухолевые клетки. При достижении определенного ответа терапию антиандрогенами прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток РПЖ. Затем терапия возобновляется. Механизм данного метода основан на активности оставшихся стволовых опухолевых клеток, вызывающих рост андрогензависимой колонии, восприимчивой к повторному гормональному лечению (Sciarra A, et al 1999).

    Данный метод позволяет отложить развитие гормонально-резистентного состояния клеток РПЖ (Goldenberg et al 1995). При подобной терапии у пациентов РПЖ стадии D2 общая 5-летняя выживаемость составила 52%, причем оценка качества жизни (QOL) продемонстрировала значительное улучшение общего самочувствия, восстановление нормальной половой функции в интервалах между курсами. Интермитирующая гормональная терапия теоретически имеет плюсы, связанные с низкой токсичностью и стоимостью лечения.

    Критерии отбора больных на ИАБ:

    Суммируя опыт наблюдений различных авторов, предполагается, что оптимальными кандидатами для ИАБ являются:

    1. больные с локальным РПЖ без костных метастазов или минимальными метастатическими поражениями (T3-4, N+,M0, или Nx, M+ с костными метастазами );
    2. больные с плохими биохимическими показателями после лучевой или химиотерапии.

    Каждый период лечения ИАБ нужно продолжать в течение времени, за которое регрессия опухоли за счет апоптоза становится максимальной, до появления андрогенрезистентного фенотипа опухоли (Bruchovsky et al, 1990). Разные авторы указывают на оптимальное время цикла 8-9 мес., меньший период времени является недостаточным для достижения стойкого минимума PSA. Остается открытым вопрос о необходимости выполнения дополнительной супрессии в течение 1-3 мес., после достижения минимального уровня PSA.

    Еще не определен оптимальный интервал времени между циклами андрогенной блокады, но он должен быть адекватным для нормализации тестостероном дифференцировки опухолевых клеток, а также для улучшения качества жизни. Определение времени начала второго цикла решается индивидуально для каждого больного, основываясь на концентрации PSA до лечения и\или динамике PSA, а также на стадии болезни, динамике клинических проявлений, толерантности к андрогенной блокаде. В целом, у пациентов с метастазами и высоким уровнем исходного PSA, лечение снова проводится при повышении уровня PSA до 20 нг/мл. У больных с локализованным раком и умеренно повышенным уровнем PSA до начала лечения, повторная терапия проводится при концентрации PSA 6-15 нг/мл, а у больных с рецидивом после радикальной простатэктомии – еще раньше (Per-Anders Abrahamsson et al, 1999).

    Антиандрогенная терапия 2-ой линии

    Одним из препаратов, использующихся в качестве гормонотерапии второй линии, является бикалутамид (Касодекс). Данный препарат относится к нестероидным антиандрогенным препаратам. Эффективная доза, по данным разных авторов, составляет от 50 до 150 мг/сут. Эффект снижения PSA?50% отмечается у 25% больных. В исследовании Joyce et al (1998), применение бикалютамида в дозе 150 мг/сут. было эффективно (снижение PSA?50%) у 7 из 31 больного ГР-РПЖ. Эффект наблюдался в течение 2-х месяцев, общий ответ составил 22%.


    С целью исключения влияния «синдрома отмены» антиандрогенов, терапия Касодексом 150 мг назначалась через 4 недели после отмены ранее принимаемых препаратов. Уровень сывороточного ПСА на момент начала лечения Касодексом 150 мг составлял от 6 нг/мл до 3754,2 нг/мл. Концентрация тестостерона в сыворотке крови колебалась от 0,4 нмоль/л до 33 нмоль/л (среднее значение – 8,45 нмоль/л). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 4 (15,4%), 1 –14 (53,8%), 2 – 5 (19%), 3 – 3 (11,8%).

    Все пациенты получали ежедневно касодекс в дозе 150 мг. При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что отсутствие ремиссии, оцениваемое как по клиническим данным, так и по уровню снижения концентрации сывороточного ПСА, в течение 4-х недель отмечено у 9 (34,6%) пациентов, ремиссия в течение 2 месяцев у 5 (19%), в течение 3 месяцев у 3 (11,5%).Семь пациентов (26,9%) наблюдались нами более 4 месяцев, не имея признаков прогрессирования заболевания, а двое (7,8%) – 6 месяцев. Отмечено улучшение общего состояния в виде уменьшения болевого симптома, улучшения качества мочеиспускания. Среднее значение снижения уровня ПСА –51,8% по сравнению с исходным. Полученные непосредственные результаты у группы тяжелейших больных гормонорезистентным РПЖ, практически не имеющих шанса на какой-либо вид лечения, показал, что в 27% случаев, возможно, добиться стабилизации процесса, снижения уровня ПСА и улучшения качества жизни в сроки более 4-х месяцев, применяя Касодекс в дозе 150 мг.

    Ингибиторы андрогенов надпочечников

    Наиболее часто используются аминоглютатимид, кетоконазол, коритикостероиды.

    • Кетоконазол - противогрибковый препарат, угнетающий надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Его целесообразно комбинировать с гидрокортизоном во избежание возможной надпочечниковой недостаточности. Указанная комбинация дает снижение PSA в 50% случаев и уменьшение опухоли у 30% больных. Эффект может держаться до 4 месяцев. При этом следует отметить, что ответ на предлагаемую схему не зависит от предыдущего гормонального лечения, в связи с чем в настоящее время предпринимаются попытки сочетать гормонотерапию с кетоконазолом и стероидами (гидрокортизоном).
    • Стероиды, сказывая воздействие на надпочечники, подавляют выработку андрогенов.
    • Прогестины воздействуют на выработку лютенизирующего гормона, ингибируют 5-альфа редуктазу, что нарушает в свою очередь связь андрогенов с рецепторами. В больших дозах они оказывают цитотоксическое действие. Эффект наблюдался у 15-20% больных.
    • Аминоглютатимид прекращает продукцию андрогенов и эстрогенов. В связи с возможной надпочечниковой недостаточностью его применяют в сочетании с гидрокортизоном. Общий ответ на применение этого препарата получен у 32% больных, а стабилизация процесса - у 23% пациентов.
    • Сурамин, антитрипаносомный препарат, обладает противоопухолевым эффектом. Механизм действия сурамина - связывание рецепторов роста. Однако препарат также может вызывать надпочечниковую недостаточность, поэтому применяется вместе с гидрокортизоном. Было проведено исследование на 458 больных. Одна группа получала сурамин с гидрокортизоном, а вторая - плацебо с гидрокортизоном. Критериями ответа были болевой синдром, качество жизни и показатель PSA. В группе больных, получавших сурамин с гидрокортизоном, болезненность отсутствовала у 43%, а PSA снизился более чем на половину у 32% больных (во второй группе - 28% и 1б% соответственно), т.е. результаты в первой группе в 2 раза лучше, чем в группе с плацебо. Сурамин применялся также в комбинации с МАБ, при этом 2-годичная выживаемость больных в стадии D-2 зарегистрирована у 84% больных.

    В последнее время все большее внимание проявляется к иммуно­терапии. Здесь особый интерес представляет рекомбинантный интерферон альфа, а также его комбинация с ретиноидами. Причем их комбинированное при­менение оказывается более эффективным, чем использование каждого препарата в отдельности. При этом PSA снижается у 40% больных гормонорезистеным РПЖ.

    Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения кортикостероидов (дексаметазона), а у 61% из них снизился уровень PSA. По данным Nishimura K, et al (2000) оральное применение низких доз Дексаметазона (0.5 – 2 мг/день) оказалось эффективным в лечение больных ГР-РПЖ: у 62% больных данной патологией отмечалось снижение уровня сывороточного PSA>=50% (снижение уровеня PSA дополнительно подтверждено через 4 недели). В 61% случаев уменьшился болевой синдром, в 10% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина крови минимум на 2 г/л.

    Антиэстрогенная терапия

    Эстрогеновые рецепторы присутствуют в клетках рака предстательной железы, что служит основанием использовать антиэстрогены в лечении данного заболевания. Bergan et al (1995), используя PSA-критерий, сообщает о частичном ответе у 5 из 13 больных (38%) при использовании тамоксифена в дозе 200 мг\м2.

    Химиотерапия

    Эффективность химиотерапии в лечении ГР-РПЖ долгое время остается низкой. Yagoda and Petrylak (1993) сообщают лишь о 8.7% случаев ответа на химиотерапию.

    В течение последних 5 лет были разработаны новые лекарственные препараты с учетом современных разработок в области биологии ГР-РПЖ.

    Новыми терапевтическими мишенями стали Bcl-2, EGF, p53, топоизомеразы (см. таблица 1).

    Таблица 1. Терапевтические мишени современных химиопрепаратов для лечения ГР-РПЖ

    Терапевтическая мишень

    Группа

    Препарат

    Bcl-2

    Таксаны

    Доцетаксел

    Ядерный матрикс,

    Р-гликопротеин

    Эстрамустины

    Эстрамустин

    Топоизомераза

    Митоксантроны

    Митоксантрон

    Цитоплазматические микротрубочки митотического веретена

    Таксаны

    Винкалколоиды

    Доцетаксел

    Винбластин Винкристин

    Митоксантрон, ингибитор топоизомеразы II, используется для лечения ГР-РПЖ, совместно с преднизолоном. Kantoff et al., (1999) сообщают о более высокой эффективности применения схемы Митоксантрон 14 мг/м2 + Гидрокортизон 40 мг по сравнению с монотерапией гидрокортизоном 40 мг.

    В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН проведено исследование применения Касодекс 150 мг у больных гормонорезистентным РПЖ. Пролечено 26 больных. Средний возраст составил 67 лет (52–82). В исследование включались пациенты, с развившимся прогрессированием заболевания на фоне проводимой терапии первой линии, т.е. максимальной андрогенной блокады. Всем больным ранее была проведена хирургическая (22) или медикаментозная (4) кастрация, все получали антиандрогены (в основном – флуцином), эстрогены. Среднее время до развития гормонорезистентного состояния составило 1,8 лет (1,2 года – 8 лет).

    Онлайн консультация онколога.

    Последние консультации онколога по теме "Рак предстательной железы (рак простаты)"