Показания:

• гистологически и/или цитологически подтвержденный рак яичников Ib-IV стадии и его рецидивы;
• общее состояние больной по шкале активности ВОЗ не более 2.

Можно не проводить адъювантную химиотерапию при Iа стадии, высокодифференцированной серозной, муцинозной или эндомет-риоидной аденокарциноме и диплоидности опухоли. В этом случае пациентка должна наблюдаться не реже 1 раза в 2 месяца.

Противопоказания:

• тяжелые и/или декомпенсированные сопутствующие заболевания;
• нарушение функции печени, почек, гемопоэза: расчетный клиренс креатинина менее 50мл/мин.; общий билирубин выше более, чем в 2 раза от верхней границы нормы; АЛТ или АСТ более, чем в 3 раза от верхней границы нормы; абсолютное число нейтрофилов менее 1500/мм3; тромбоциты -менее 100 000/мм3
• любые неврологические нарушения более 2 степени по шкале токсично-сти NCI CTC;
• любые интеллектуальные или другие нарушения, влияющие на способ-ность дать согласие на лечение;
• аллергические реакции на любой ингредиент применяемых лекарствен-ных препаратов в анамнезе.

В качестве 1-й линии химиотерапии могут применяться несколько режимов:

1. Паклитаксел и Цисплатин (ТР) Паклитаксел 135 мг/м2 – 175 мг/м2 в 1-й день 3-часовая внутривенная инфузия с премедикацией: Дексаметазон 20 мг per os или в/м за 12 и 6 часов; Циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг; Димедрол в/в струйно за 30-60 минут до введения паклитаксела. Нужно применять специальные инфузионные системы, которые не содержат поливинилхлорид. Цисплатин 75-100 мг/м2 в 1-й день внутривенно капельно с гидратацией. Повторение курса через 3-4 недели. эффективность 60 - 77% частота полных ремиссий 31- 51% медиана безрецидивной выживаемости 12 – 18 мес. медиана выживаемости 24 – 38 мес.

2. Паклитаксел и Карбоплатин (ТС) Паклитаксел 135 мг/м2 – 175 мг/м2 в 1-й день, 3-часовая внутривенная инфузия с премедикацией Карбоплатин АUС 5 - 6 в 1-й день. Повторение курса через 3-4 недели. Эффективность: 68-80%.

3. Цисплатин и Циклофосфан (СР) Цисплатин 75-100 мг/м2 в 1-й день внутривенно капельно с гидратацией Циклофосфан 600 – 750 мг/м2 в 1-й день. Каждые 3 недели.

4. Карбоплатин и Циклофосфан (СС) Карбоплатин AUC 5* - 6 в 1-й день Циклофосфан 600 – 750 мг/м2 в 1-й день.

5. Доцетаксели Цисплатин (DС) Доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией кортикостероидами: метилпреднизолон 32 мг или дексаметазон 8 мг per os за 13, 7 и 1 час до введения доцетаксела; затем 2 раза в сутки в течение 3-4-х дней. Цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день внутривенно капельно с гидратацией. Повторение курса через 3-4 недели. эффективность (1 линия химиотерапии) 74% частота полных ремиссий 49,2% частичная ремиссия 25,4%

*Для предупреждения миелосупрессии, т.к. общее выделение Карбоплатина из организма у больных с нарушением функции почек ниже, а уровень тромбоцитов в анализах крови после внутривенного введения карбоплатина соотносится с площадью под фармако-кинетической кривой (AUC), выбираем формулу Кальверта: Доза (мг) = (необходимая AUC) х (СГФ+25), где СГФ – скорость гломерулярной фильтрации. Доза Карбоплатина в мг, а не в мг/м2, это дает возможность правильно подбирать дозу и для больных с пониженной функцией почек, и для больных с высокими значениями почечного клиренса. Скорость клубочковой фильтрации соответствует клиренсу креатинина. Можно рассчитать по формуле Коккрофта: К (коэфф.) х (140 – возраст) х вес в кг, К –Креатинин сыворотки = 1,05 для женщин.

Эффективность лечения необходимо оценивать после каждого курса химиотерапии. При отсутствии положительной динамики, стабилизации или при прогрессировании болезни нужно менять схему. Например, если в первой линии химиотерапии таксаны не применялись, нужно включать их во вторую. Наиболее изученные комбинации: ТС,ТР, DP, DC.

В качестве 2-й линии после комбинаций с производными платины могут быть применены таксаны в монорежиме.

Хороший эффект во второй линии может дать комбинация из следующих препаратов:

Паклитаксел 135 мг/м2 в 1-й день 3-часовая внутривенная инфузия с премедикацией
Карбоплатин АUС 5 в 1-й день
Гексален (алтретамин) – per os – 130 мг/м2 в сутки 2-15 дни.

Режим ТС Hex оказался эффективен у 72,2% больных при второй линии химиотерапии.

В случае резистентности к платино- и таксано-содержащим режимам 1-й и 2-й линий химиотерапии (прогрессирование во время лечения или безрецидивный период менее 6 мес.) рекомендуется применять ряд препаратов в монотерапии или в различных комбинациях:

Цитостатики	Эффективность при платино-резистентных формах опухоли (%)
Паклитаксел	20
Топотекан (гикамтин)	16 – 33
Гемцитабин (гемзар)	13 – 24
Доцетаксел (таксотер)	24 – 41
Алтретамин (гексален)	14 – 23
Оксалиплатин (элоксатин)	25-29
Иринотекан (кампто)	21-26
Ифосфамид (голоксан)	12 – 20
Липосомальный доксорубицин (доксил)	12-26
Фарморубицин	16 – 30
Этопозид (вепезид) пероральный	6-26
Навельбин	15
5-фторурацил с лейковорином	10 – 17
Томудекс	7
Тамоксифен	18
Паклитаксел в еженед. режиме	25

Гемзар 800-1250 мг/м2 внутривенно в 1,8 и 15 дни 28-дневного цикла.

Эффективность в качестве 2-й линии химиотерапии - 13,9%, у ранее нелеченных больных – 24%, в комбинации с цисплатином – 53-71%.

Исследуются различные комбинации с Гемзаром: гемзар + цисплатин, гемзар + топотекан, гемзар + доксил, гемзар + паклитаксел. Тройная комбинация гемзара, паклитаксела и цисплатина или карбоплатина показала 100% эффективность у ранее леченных, но не получавших таксаны больных с платиночувствительными опухолями. Эта комбинация изучается в данное время в США (GOG 182) и в Европе (EORTC 55005) в сравнительных рандомизированных исследованиях в качестве первой линии химиотерапии.

Режим:

Гемзар 800 мг/м2 в 1, 8 дни
Паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день
Карбоплатин AUC-5 в 1-й день.

Применяется для 2 и 3-й линий комбинации гемзара с оксалиплатином (GЕ) и гемзара с гексаленом (GA).

Режим GЕ:

Гемзар 800 мг/м2 в 1,8 дни
Элоксантин 85 мг/м2 в 1 и 8-й дни.

Повторение курса через 2 недели.

Режим Ghex:

Гемзар 800 мг/м2 в 1,8 дни
Гексален 150 мг/м2/сутки 1-15 дни per os.

Перерыв между курсами 2-3 недели.

Общая эффективность – 56%, полных регрессий –18%.

Гексален-гексаметилмеламинлен (алтретамин) широко применяется в качестве 3-й и последующих линий лечения.

Эффективность гексалена в монотерапии у нелеченных ранее больных составляет 41- 46%, в комбинации – 52-96%. После применения алкилирующих агентов эффективность в монотерапии- 8-43%, в комбинации – 11-53%.

Режим Гексалена в монотерапии:

260 мг/м2/сутки per os в 1- 14 дни 28- дневного цикла.

В середине 80-х годов гексаметилмеламин применяли в комбинации с 5-фторурацилом, циклофосфаном и метотрексатом с эффективностью 72,4%, в комбинации с фторафуром, метотрексатом, циклофосфаном с эффективностью 68%.

Пероральный этопозид (вепезид) эффективен у 34,4% больных при ранее имевшейся чувствительности к платиновым производным и в 26,8% - при резистентности к ним.

Режим Этопозида:

100 мг в сутки, в течение 21 дня per os.

В комбинации возможно применение этопозида с гексаленом.

Режим VHex:

Вепезид 100 мг в сутки 1-10 дни per os

Гексален 150 мг/м2/сутки 1-14 дни per os

Повторение курса через 2 - 3 недели.

Общая эффективность – 58%, полных регрессий –16%. Режим удобен для амбулаторного применения при еженедельном контроле гематологических показателей.

Топотекан (гикамтин) широко изучен в качестве 2-й линии химиотерапии в монотерапии.

Режим топотекана: 1,5-2 мг/м2/день 1- 5 дни в/в 30 минут или 2,3 мг/м2 per os

Проанализирована эффективность топотекана в зависимости от предыдущей химиотерапии:

1. платиновая рефрактерность – эффективность топотекана – 8,8%;
2. платиновая резистентность: ранний рецидив в течение 3 месяцев после окончания платино-содержащей химиотерапии,топотекана – 16,7%;
3. промежуточный рецидив в течение 3-6 месяцев: топотекан эффективен у 20% больных;
4. поздний рецидив через 6 месяцев и более: топотекан эффективен у 28,8%.

Установлена, сравнимая с паклитакселом, эффективность топотекана при рецидивирующем раке яичников после применения платиносодержащих режимов в первой линии химиотерапии, эффективность до 33% и 20% соответственно.

Липосомальный доксорубицин (доксил) в дозе 50 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 недели у больных с платино- и паклитаксел-резистентной болезнью эффективен у 26%.

Иринотекан (кампто):180 мг/м2 1 раз в 2 недели 90-минутная инфузия или 80-100 мг/м2 1 раз в неделю – 3 недели.

Эффективность в пределах 21- 23%. При применении иринотекана 120 мг/м2 в комбинации с митомицином С (КМ) у больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентной к производным платины у 50% - получен объективный эффект. Среднее время до прогрессирования составило 15,3 месяцев

Режим КМ:

Иринотекан 120 мг/м2 в 1 и 15 дни
Митомицин С 7 мг/м2 внутривенно струйно в 1 и 15 дни.

Повторение курса каждые 5-6 недель.

Еженедельный режим паклитаксела по 45-100 мг/м2 1часовая инфузия - рекомендован для ослабленных больных. В качестве премедикации применяют дексаметазон по 8-10 мг перед первым введением, затем доза снижается до 8, 6 и 4 мг последовательно и даже отменяется, если не наблюдается реакций гиперчувствительности. Эффективность еженедельного режима паклитаксела оценивается после 8 недель лечения.

Большое внимание уделяется внедрению внутриперитонеальной химиотерапии у больных с хорошим прогнозом – при остаточных опухолях менее 0,5 см в диаметре. Показано преимущество внутрибрюшинного введения цисплатина по сравнению с внутривенным введением для больных 3 стадией болезни. Полная ремиссия была достигнута у 42% больных, ранее имевших эффект от внутривенного использования цисплатина.

Преимущество внутрибрюшинного введения цисплатина определено 24-процентным снижением смертности, 67-процентным уменьшением потери слуха и 40-процентным снижением нейромышечной токсичности. Внутрибрюшинно может вводиться паклитаксел в дозе 135-175 мг/м2 в 1-й день с применением стандартной премедикации. Через 24-48 часов после внутрибрюшинного введения паклитаксела значительная концентрация остается в брюшной полости: период полураспада - 73,4 часа. Доказана полная патоморфологическая ремиссия у 50% больных, оцененная при операции «second-look» у пациенток с микроскопическими остаточными опухолями.