IV стадия РПЖ соответствует:

• согласно классификации TNM, предложенной Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC), — T4, N0, M0, любая G; любая T, N1, M0, любая G; любая T, любая N, M1, любая G;
• согласно классификации по Jewett — стадии D1 и D2.

Выбор метода лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, симптомов, наличия отдаленных метастазов (чаще всего в кости) или вовлечения регионарных лимфатических узлов. Наиболее часто клинические проявления представлены дизурическими расстройствами или последствиями метастатического поражения костей. Важной составляющей терапевтического плана является симптоматическое лечение дизурии (путем выполнения ТУРП или проведения лучевой терапии) и метастатического поражения костей (с использованием лучевой или гормональной терапии). В настоящее время исследуется роль бисфосфонатов в лечении костных метастазов [1].

Ниже приведена информация о лечении больных со следующей распространенностью опухоли:

• согласно классификации TNM, предложенной Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC), — T4, N0, M0, любая G; любая T, N1, M0, любая G;
• согласно классификации по Jewett — стадия D1.

Группа AHCPR провела обзор клинических рандомизированных исследований, посвященных сравнению эффективности только лучевого лечения и сочетания лучевого лечения с применением длительной антиандрогенной терапии [2]. Некоторые больные, опухоли которых описывались параметром Т2B, были включены в группы сравнения. Метаанализ выявил более благоприятные показатели 5-летней общей выживаемости в группе комбинированного лечения (лучевая терапия в сочетании с агонистами ЛГРГ или орхиэктомией). Снижение смертности в группе комбинированного лечения свидетельствует о необходимости длительной (в течение нескольких лет) антиандрогенной терапии. Оптимальная длительность лечения и эффективность гормональной терапии в неоадъювантном режиме являются предметом клинических исследований.

В небольшом рандомизированном клиническом исследовании участвовали 98 пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией, у которых было установлено поражение регионарных лимфатических узлов (Т1—2N1M0). Целью исследования было сравнение результатов лечения в группе с длительным применением гормональной терапии (агонист ЛГРГ гозерелин или орхиэктомия) и в группе с активной выжидательной тактикой (лечение начинали в случае выявления прогрессирования заболевания) [3, 4]. При сроках наблюдения 11,9 года общая и опухольспецифическая выживаемость были лучше в группе с ранним началом адъювантного лечения (р=0,04 и р=0,004 соответственно). 10-летняя выживаемость в группе с ранним началом лечения составила 80%, в группе с активной выжидательной тактикой — 60% [5]. В другом клиническом рандомизированном исследовании, включавшем вдвое большее число больных, не было выявлено различий общей выживаемости в группе с ранним началом гормонального лечения и в группе с выжидательной тактикой [6].

Применение бикалутамида не привело к улучшению выживаемости больных с локализованными или местно-распространенными формами РПЖ. Программа лечения раннего РПЖ — крупное рандомизированное международное исследование, посвященное сравнению методов лечения больных локализованными или местнораспространенными формами РПЖ без отдаленных метастазов (T1—2, N0/Nx; T3—4, любая N; или любая T, N+). В этом исследовании больные были разделены на основную группу, в которой проводили лечение бикалутамидом (150 мг в день per os) в сочетании с одним из методов стандартного лечения (радикальная простатэктомия, лучевая терапия, активная выжидательная тактика), и контрольную группу, в которой применялись только стандартные методы лечения [7]. Менее чем у 2% больных из 8113 участвовавших в исследовании были выявлены метастазы в лимфатических узлах. При медиане наблюдения 7,4 года не было выявлено различий в показателях общей выживаемости больных в группах сравнения (около 76% в контрольной и основной группах; р=0,89) [7].

Раннее начало гормональной терапии с применением гозерелина или орхиэктомии сравнивали с отсроченным лечением (применение гормональной терапии в случае выявления прогрессирования заболевания) в рамках рандомизированного клинического исследования с участием больных РПЖ с поражением регионарных лимфатических узлов (любая Т, N+, M0) [8]. Ни у одного из 234 пациентов не выполнена радикальная простатэктомия и не проведена лучевая терапия. При медиане наблюдения 8,7 года не было выявлено статистически достоверных различий в показателях общей выживаемости в группах сравнения. Следует учитывать, что малое число участников исследования не позволяло выявить небольшие различия в результатах лечения [8].

Ниже приведена информация о лечении больных со следующей распространенностью опухоли:

• согласно классификации TNM, предложенной Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC), — любая T, любая N, M1, любая G;
• согласно классификации по Jewett — стадия D2.

Гормональная терапия является основным методом лечения метастатического (стадия D2) РПЖ. Излечение маловероятно, однако возможно достижение субъективного и объективного эффекта у многих больных. Опубликованы предварительные результаты рандомизированного клинического исследования с участием больных местно-распространенными или клинически не проявляющимися метастатическими формами РПЖ. В нем сравнивали результаты лечения в группе с немедленным началом гормональной терапии (орхиэктомия или применение аналогов ЛГРГ) и в группе с активной выжидательной тактикой (гормональное лечение назначается при выявлении прогрессирования заболевания). В этом исследовании показано улучшение общей и опухольспецифической выживаемости в группе с ранним началом гормональной терапии. Частота патологических переломов, компрессии спинного мозга и обструкции уретры также была ниже в группе раннего применения гормональной терапии [9]. В другом клиническом исследовании 197 больных РПЖ III и IV стадий были рандомизированы на группу с выполнением билатеральной орхиэктомии при выявлении заболевания и группу с применением выжидательной тактики (орхиэктомию выполняли в случае выявления прогрессирования заболевания). При медиане наблюдения 12 лет не выявлено статистически достоверных различий в показателях общей выживаемости [10].

В нескольких сериях клинических случаев было показано, что уровень ПСА в плазме крови до лечения обратно пропорционален длительности безрецидивной выживаемости у больных с метастатическим формами РПЖ, которым проводили гормональную терапию. После начала гормональной терапии снижение уровня ПСА в плазме крови до неопределяемого коррелирует с длительностью безрецидивного состояния больного, однако снижение уровня ПСА менее чем на 80% может не иметь прогностического значения [11]. Применение орхиэктомии или эстрогенов позволяет получить идентичные результаты, поэтому выбор того или иного метода лечения зависит от пожеланий больного и ожидаемой токсичности выбранного метода лечения. Применение эстрогенов может приводить к развитию или обострению сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при высоких дозах препарата. Применение диэтильстильбестрола в дозе 1 мг/сут не ассоциируется с частым развитием сердечнососудистых осложнений, однако применение этого препарата в клинической практике сокращается и, например, в США препарат отсутствует. Ввиду тяжелого психологического влияния орхиэктомии большинство пациентов предпочитают альтернативные методы лечения [12]. Сочетание орхиэктомии с назначением эстрогенов не приводит к улучшению результатов по сравнению с этими же методами, использованными в монорежиме [13].

Использование агонистов ЛГРГ и/или антиандрогенных препаратов у пациентов с IV стадией РПЖ приводит к таким же результатам, что и применение стандартной гормональной терапии [14, 15]. В рандомизированном клиническом исследовании было показано, что аналог ЛГРГ леупролид (1 мг подкожно ежедневно) так же эффективен, как и диэтилстильбэстрол (3 мг ежедневно per os) при опухолях, описываемых параметрами любая Т, любая N, М1. Однако применение диэтилстильбэстрола приводило к большей частоте развития таких побочных эффектов, как гинекомастия, тошнота/рвота и тромбоэмболические осложнения [16]. В других рандомизированых исследованиях было показано, что использование пролонгированных форм аналогов ЛГРГ(гозерелин) так же эффективно, как и выполнение орхиэктомии или применение диэтилстильбэстрола в дозе 3 мг/сут [15, 17—19]. Пролонгированные формы леупролида, которые в терапевтическом отношении эквивалентны этому же препарату кратковременного действия, назначают ежемесячно или 1 раз в 3 мес. Применение у больных кастрации более эффективно, чем монотерапия бикалутамидом [20]. В небольшом рандомизированном исследовании с участием больных с метастатическими формами РПЖ проводилось сравнение диэтилстильбэстрола в дозе 1 мг 3 раза в день и флутамида в дозе 250 мг 3 раза в день: общая выживаемость была лучше у пациентов, получавших диэтилстильбэстрол. Следует отметить бо’льшую частоту сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений при лечении диэтилстильбэстролом [21].

Поскольку надпочечники продолжают продуцировать андрогены после хирургической или медицинской кастрации, было проведено несколько исследований, в которых больным после кастрации назначали антиандрогенную терапию. Многообещающие результаты, полученные в этих исследованиях, привели к широкому распространению этой стратегии, известной как максимальная или полная андрогенная блокада (МАБ). Однако последующие рандомизированные клинические контролируемые исследования заставили усомниться в эффективности использования такой стратегии. В крупном рандомизированном контролируемом исследовании больные были разделены на группу с выполнением орихэктомии с последующим назначением антиандрогенного препарата флутамида и группу, в которой больным после орхиэктомии назначали плацебо; различий в показателях общей выживаемости выявлено не было [22]. Кроме того, в группе больных с дополнительным применением флутамида выявлено ухудшение качества жизни вследствие развития побочных эффектов, наиболее серьезным из которых являлась диарея [23]. Метаанализ 27 рандомизированных исследований (8275 пациентов), в которых проводилось сравнение результатов хирургической или медицинской кастрации с результатами кастрации с последующим применением флутамида, ципротерона ацетата и нилутамида, показал отсутствие улучшения выживаемости в группе с МАБ [24].

При анализе по подгруппам применение только андрогенной супрессии (хирургическая или лекарственная кастрация) уступало в эффективности андрогенной супрессии в сочетании с назначением нилутамида (или флутамида): было выявлено статистически достоверное улучшение 5-летней выживаемости на 2,9% в группе комбинированного лечения. Напротив, результаты лечения в группе с комбинированным применением андрогенной супрессии и ципротерона ацетата были хуже, чем при проведении только андрогенной супрессии: 5-летняя выживаемость оказалась меньше в группе комбинированного лечения на 2,8% [24].

Группа AHCPR выполнила системный анализ рандомизированных клинических исследований, в которых применялись гормональная терапия в монорежиме и комбинированная андрогенная блокада. Метаанализ исследований, посвященных сравнению различных вариантов гормональной терапии в монорежиме у больных III или IV стадиями РПЖ, позволил сделать следующие
выводы:

• общая 2-летняя выживаемость больных, получивших лечение агонистами ЛГР, не отличается от таковой больных, которым выполнена орхиэктомия или проводилось лечение с использованием диэтилстильбэстрола в дозе 3 мг/сут;
• общая 2-летняя выживаемость больных, получавших нестероидные антиандрогены, хуже таковой больных, подвергшихся орхиэктомии.

Комбинированная андрогенная блокада не приводила к улучшению результатов по сравнению с гормональной терапией в монорежиме.Клинические исследования не внесли ясности в вопрос о том, следует ли применять раннюю антиандрогенную терапию или активную выжидательную тактику у больных с клинически не проявляющимися метастатическими формами РПЖ [2].

Большинство мужчин, которым была выполнена двусторонняя орхиэктомия или назначены агонисты ЛГРГ, предъявляют жалобы на приливы, которые могут персистировать в течение многих лет [26]. Для лечения этого осложнения с разным успехом используют диэтилстильбэстрол, клонидин, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат.

При прогрессировании заболевания на фоне применения какого-либо гормонального лечения смена гормональной терапии редко дает эффект [27]. Однако в некоторых исследованиях приводятся данные, что отмена флутамида (возможно, с назначением аминоглютетемида) приводит к снижению уровня ПСА [28—30]. Низкие дозы преднизолона могут облегчить состояние больного в 33% случаев [31].