Хирургический метод

При рецидивах РЯ достаточно широко используются циторедуктивные вмешательства [1], однако роль их в лечении больных рецидивирующим или персистирующим РЯ до сих пор не определена.

Системная ХТ

Подходы к системной противоопухолевой терапии у больных с рецидивирующим РЯ различаются в зависимости от характера рецидивов и принадлежности пациента к соответствующей подгруппе.

1. Рецидив РЯ, чувствительный к платиносодержащим препаратам: пациенты с рецидивом заболевания, развившимся более чем через 6 мес после окончания индукционной ХТ (эти пациенты считаются платиночувствительными и по поводу рецидива должны получать лечение препаратами платины).
2. Рецидивы, рефрактерные или резистентные к препаратам платины: пациенты с прогрессированием заболевания до окончания индукционной терапии (рефрактерные к платине) или в течение 6 мес после окончания ХТ (резистентные к платине); у этих больных применение препаратов платины является неэффективным.

Повторное назначение препаратов платины в монорежиме или в комбинации с другими химиопрепаратами у больных с потенциально платиночувствительными рецидивами позволяет добиться значительно большей частоты достижения и продолжительности противоопухолевого эффекта, чем у больных с платинорезистентными рецидивами.

Платиночувствительные рецидивы

Небольшое рандомизированное исследование выявило значительное увеличение частоты достижения и продолжительности эффекта в группе с применением платиносодержащих схем ХТ по сравнению с больными, получавшими лечение паклитакселом [2]. В нескольких более крупных рандомизированных исследованиях изучались преимущества применения комбинированных платиносодержащих схем ХТ над использованием препаратов платины в монорежиме (см. табл. 2). Совместный анализ результатов трех исследований, проведенных исследователями Medical Research Council/Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (MRC/AGO) и ICON (известный как исследование ICON4), выявил преимущества схемы ХТ «препарат платины + паклитаксел» в отношении частоты эффекта, БРВ и ОВ над применением карбоплатина в монорежиме или других платиносодержащих схем ХТ, использовавшихся в качестве контроля. Анализированные клинические исследования отличались длительностью интервала без применения препаратов платины, количеством ранее проведенных режимов ХТ и ранее проведенной ХТ таксанами. Отмечено улучшение показателей БРВ (ОР=0,76; 95% ДИ 0,66—0,89; p=0,004) и ОВ (ОР=0,82; 95% ДИ 0,69—0,97; p=0,23) в группе с применением комбинации препаратов платины и паклитаксела [3].

В рандомизированных исследованиях также изучена эффективность режима «карбоплатин + эпирубицин», однако не было выявлено улучшения выживаемости по сравнению с группой больных, получавших ХТ карбоплатином в монорежиме. Эффективность режима «карбоплатин + липосомальный доксорубицин» была изучена в исследованиях II фазы [7]. Несмотря на то, что режим «препарат платины + таксан» принят в качестве стандартного для лечения платиночувствительных рецидивов, особенно в отсутствии признаков нейротоксичности, благоприятные результаты могут быть достигнуты и при использовании этих препаратов последовательно или при применении любой из комбинаций, приведенных в табл. 2.
Рецидивы, рефрактерные или резистентные к препаратам платины.

У пациентов с рецидивами заболевания, рефрактерными или резистентными к препаратам платины, химиопрепараты группы 1, являются основными в лечении этой
группы больных исходя из данных о большей активности применения препаратов в монорежиме и/или более благоприятного терапевтического индекса по сравнению с препаратами группы 2.

Паклитаксел оказался первым препаратом, применение которого позволило добиться эффекта у больных с рецидивами, рефрактерными или резистентными к препаратам платины [8—12]. Последующие клинические рандомизированные исследования по применению топотекана продемонстрировали сравнимую с паклитакселом эффективность этого препарата [13]. Недавно было проведено сравнительное рандомизированное клиническое исследование по изучению эффективности топотекана и липосомального доксорубицина с участием 474 пациентов, из них приблизительно у 50% наблюдали платиночувствительный рецидив. Исследование продемонстрировало идентичные показатели частоты эффекта, БРВ и ОВ в группах сравнения [14].

Методы лечения
с использованием препаратов группы 1

1. Топотекан. В исследованиях II фазы, применение топотекана, назначаемого внутривенно с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла, позволило достичь частоты объективного эффекта от 13 до 16,3%, другие показатели эффективности были эквивалентны или превосходили таковые, достигаемые при лечении паклитакселом [15—17]. Объективный эффект наблюдали у больных с рецидивами, рефрактерными к платине. Одним из побочных эффектов являлась значительная миелосупрессия. Среди других побочных эффектов наблюдали тошноту, рвоту, алопецию и астению.
2. Липосомальный доксорубицин. В исследовании II фазы применение инкапсулированного доксорубицина, назначаемого внутривенно с интервалом от 21 до 28 дней, позволило достичь полного эффекта у 1 и частичного эффекта у 8 из 35 пациентов с рецидивами, рефрактерными к платине или паклитакселу (частота эффекта 25,7%). В целом применение липосомального доксорубицина приводит к возникновению небольшого числа острых побочных эффектов, одним из которых является гиперчувствительность. Наиболее часто токсические эффекты наблюдаются после первого цикла ХТ и более выражены при интенсивности дозы более 10 мг/м2 в неделю. К наиболее частым осложнениям относятся стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Реже встречаются такие осложнения, как нейтропения, тошнота и алопеция [18]. В рандомизированном исследовании с участием 474 больных рецидивирующим РЯ проведено сравнение эффективности липосомального доксорубицина и топотекана [14]. Не выявлено различий в показателях частоты эффекта (19,7% против 17,0%, p=0,390), БРВ (16,1 нед против 17,0 нед; p=0,095), и ОВ (60 нед против 56,7 нед, p=0,341) в группах сравнения [14]. У пациентов с рецидивами, чувствительными к платине, показатели выживаемости были благоприятнее при лечении их липосомальным доксорубицином [19].
3. Доцетаксел. Данный препарат проявляет активность у пациентов, ранее получавших лечение паклитакселом, и является альтернативой еженедельному введению паклитаксела у рецидивирующих больных [20].
4. Гемцитабин. Опубликованы результаты нескольких исследований II фазы с участием больных, получавших гемцитабин внутривенно в 1, 8 и 15-й день 28-дневного цикла. Частота эффекта колебалась от 13 до 19%. Эффект лечения наблюдали как у больных с рецидивами, рефрактерными к платине или паклитакселу, так и у пациентов с большим объемом первичной опухоли. Наиболее частыми побочными эффектами были лейкопения, анемия и тромбоцитопения. Многие больные отмечают транзиторный гриппоподобный синдром и появление сыпи после введения препарата. Другие токсические эффекты, включая тошноту, умеренно выражены [21—23].
5. Паклитаксел. В исследовании III фазы, включавшем 235 пациентов, не ответивших на индукционную терапию с применением препарата платины, но не получавших ранее лечение паклитакселом или топотеканом, больные были рандомизированы на две группы:

• первая — с инфузией топотекана продолжительностью 30 мин ежедневно в течение 5 дней 21-дневного цикла,
• вторая — с 3-часовой инфузией паклитаксела в первый день 21-дневного цикла. Общая частота объективного эффекта в группе больных, получавших топотекан, составила 20,5%, а в группе больных с применением паклитаксела — 13,2% (p=0,138).

В обеих группах наблюдали миелосупрессию и гастроинтестинальные побочные эффекты. Тошноту и рвоту, усталость и инфекционные осложнения чаще наблюдали в группе с применением топотекана, в то время как алопеция, артралгия, миалгия и нейропатия чаще встречались у пациентов с применением паклитаксела [13].

Методы лечения с использованием препаратов группы 2

1. Этопозид. Применение низких доз этопозида per os приводит к получению эффекта у 6—26% больных. Не проводились исследования по сравнению эффективности этопозида с другими химиопрепаратами [24—27].
2. Алкилирующие химиопрепараты (например, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, треосульфан и тио- тепа). Ифосфамид проявляет умеренную активность у больных РЯ, включая пациентов, рефрактерных к применению платины. В исследовании GOG было установлено три полных и пять частичных эффектов (частота общего эффекта составила 20%) у 41 пациента с заболеванием, рефрактерным к платине, или с развитием рецидива после проведения платиносодержащей ХТ [28]. У больных наблюдали следующие токсические эффекты: миелосупрессия, нефротоксичность, геморрагический цистит и токсическая энцефалопатия. Другие исследования II фазы подтвердили эффективность ифосфамида у больных РЯ. В одном из исследований II фазы среди 52 больных у 7 наблюдали объективный эффект от проведенного лечения (частота объективного эффекта составила 13,5%). Из 7 больных, ответивших на лечение, у 5 пациентов заболевание было рефрактерным к платине [29]. Данные о других алкилирующих препаратах относятся к предплатиновой эре ХТ.
3. Гексаметилмеламин (ННМ, альтретамин). Данные, изложенные в нескольких публикациях по применению НММ per os в качестве ХТ последней линии после прогрессирования заболевания на фоне применения платиносодержащей ХТ, обнадеживают [30—34]. Частота эффекта у больных РЯ, резистентным к платине, колеблется от 12 до 14%. Лечение НММ приводит к возникновению умеренно выраженных побочных эффектов и периферической нейропатии.
4. Иринотекан. Большинство исследований по применению дериватов камптотецина (ингибитор топоизомеразы I) проведены в Японии. Утверждается наличие активности препарата при светлоклеточной карциноме.
5. Оксалиплатин. В рандомизированном исследовании II фазы, данный аналог платины проявил активность, идентичную активности паклитаксела; однако низкую активность препарата наблюдали у больных с заболеванием, резистентным к платине [35, 36]. Комбинации с липосомальным доксорубицином проявляют достаточную эффективность и удовлетворительно переносятся.
6. Винорельбин. Данный дериват растения Vinca проявил активность в нескольких сериях наблюдений. У больных, резистентных к применению платины, препарат оказался умеренно эффективным [37]. К факторам, ограничивающим применение данного препарата, относятся аггравация кишечной гипоперистальтики и необходимость центрального доступа к вене.
7. Фторурацил и капецитабин. У больных РЯ, резистентным к применению препаратов платины, частота объективного эффекта колеблется от 10 до 17% [38, 39].
8. Тамоксифен. Некоторые больные отвечают на лечение тамоксифеном. В одном из исследований при применении тамоксифена в дозе 20 мг 2 раза в день частота эффекта составила 18% [40]. Эффект чаще наблюдался у пациентов с определяемым уровнем цитоплазматического рецептора эстрогена в опухолевой ткани.

Резюме методов лечения

1. У больных с рецидивом РЯ, чувствительных к препаратам платины (т.е. с интервалом как минимум 6—12 мес между окончанием платиносодержащей ХТ и возникновением рецидива), возможно повторное использование цисплатина или карбоплатина [41, 42].
2. У больных РЯ, рефрактерным к препаратам платины (т.е. с прогрессированием заболевания на фоне ХТ препаратами платины или в течение 6 мес после ее окончания), возможно лечение препаратами паклитаксел, липосомальный доксорубицин, доцетаксел, топотекан или гемцитабин [43]. Другие химиопрепараты, перечисленные выше, возможно, обладают противоопухолевой активностью.
3. Ни в одном из исследований не продемонстрировано улучшение показателей выживаемости в результате выполнения вторичных циторедуктивных операций, и их роль остается противоречивой; однако 100 пациентов с рецидивами или прогрессированием заболевания после выполнения стандартной циторедуктивной операции с последующей платиносодержащей ХТ были подвергнуты повторному хирургическому вмешательству [44, 45]. У 61 больного после выполнения успешной циторедукции (объем остаточной опухоли в наибольшем измерении < 2 см) наблюдали статистически достоверное улучшение показателей выживаемости [1]. Многофакторный анализ показал, что циторедукция является наиболее важным параметром, влияющим на выживаемость. Связана ли эффективность циторедуктивного оперативного вмешательства с биологической активностью опухоли, неизвестно. При яркой выраженности клиническихпроявлений заболевания хирургическое лечение (например, по поводу тонко- или толстокишечной непроходимости) может улучшить качество жизни пациентов. Облегчение тяжести заболевания редко достигается примножественных уровнях обструкции кишечника, выраженном диффузном карциноматозе брюшины или при возникновении необходимости обходного шунтирования, приводящего к проявлениям синдрома короткой кишки [44].
4. Следующие препараты проявили активность в исследованиях II фазы:
   • а. Гемцитабин.
   • б. Фторурацил и лейковорин.
   • в. Тамоксифен.
   • г. Этопозид.
   • д. Ифосфамид.
   • е. Гексаметилмеламин (HMM).
   • ж. Капецитабин [46].
   • з. Бевацизумаб. Хотя в исследованиях II фазы продемонстрирована активность данного препарата,представляющего собой антитела к сосудистому фактору роста (VEGF), в монорежиме отмечены случаи перфорации толстой кишки, особенно у больных с частичной кишечной непроходимостью [47, 48].
5. Комбинированные схемы ХТ. В пилотных исследованиях установлены удовлетворительная переносимость и активность следующих комбинированных режимов ХТ: доксорубицин + топотекан, гемцитабин + доксорубицин, оксалиплатин + топотекан, оксалиплатин + доксорубицин и ряда других комбинаций препаратов, перечисленных выше. Не получено данных о преимуществе комбинированных режимов над химиопрепаратами в монорежиме ХТ у больных РЯ, резистентным к платине.
6. Ингибиторы тирозинкиназы в монорежиме или в сочетании с препаратами группы 1.

В настоящее время проводятся пилотные исследования по изучению эффективности эрлотиниба, лапатиниба, сунитиниба, иматиниба, сорафениба и дополнительных низкомолекулярных ингибиторов сосудистого фактора роста.

Литература

1. Hoskins W.J., Rubin S.C., Dulaney E. et al. Influence of secondary cytoreduction at the time of second-look laparotomy on the survival of patients with epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1989;34(3):365—71.
2. Bolis G., Parazzini F., Scarfone G. et al. Paclitaxel vs epidoxorubicin plus paclitaxel as second-line therapy for platinum-refrac-tory and -resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999;72(1):60—4.
3. Parmar M.K., Ledermann J.A., Colombo N. et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum- based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361(9375):2099—106.
4. CantЭ M.G., Buda A., Parma G. et al. Randomized controlled trial of single-agent paclitaxel versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with recurrent ovarian cancer who responded to first-line platinum-based regimens. J Clin Oncol 2002;20(5):1232—7.
5. Bolis G., Scarfone G., Giardina G. et al. Carboplatin alone vs carboplatin plus epidoxorubicin as second-line therapy for cisplatin- or carboplatin-sensitive ovarian cancer. Gynecol Oncol 2001;81(1):3—9.
6. Pfisterer J., Vergote I., Du Bois A. et al. Combination therapy with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2005;15(Suppl 1):36—41.
7. Ferrero J., Weber B., Lepille D. et al. Caelyx and carboplatin in patients with advanced ovarian cancer in late relapse: a GINECO phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:A-828.
8. Kohn E.C., Sarosy G., Bicher A. et al. Dose-intense taxol: high response rate in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1994;86(1):18—24.
9. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenshein N.B. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med 1989;111(4):273—9.
10. Einzig A.I., Wiernik P.H., Sasloff J. et al. Phase II study and long-term follow-up of patients treated with taxol for advanced ovarian adenocarcinoma. J Clin Oncol 1992;10(11):1748—53.
11. Thigpen J.T., Blessing J.A., Ball H. et al. Phase II trial of pacli-taxel in patients with progressive ovarian carcinoma after platinum- based chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1994;12(9):1748—53.
12. Trimble E.L., Adams J.D., Vena D. et al. Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer: results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103. J Clin Oncol 1993;11(12):2405—10.
13. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997;15(6):2183—93.
14. Gordon A.N., Fleagle J.T., Guthrie D. et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001;19(14):3312—22.
15. Kudelka A.P., Tresukosol D., Edwards C.L. et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(5):1552—7.
16. Creemers G.J., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol
1996;14(12):3056—61.
17. Bookman M.A., MalmstrЪm H., Bolis G. et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998;16(10):3345—52.
18. Muggia F.M., Hainsworth J.D., Jeffers S. et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997;15(3):987—93.
19. Gordon A.N., Tonda M., Sun S. et al. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95(1):1—8.
20. Berkenblit A., Seiden M.V., Matulonis U.A. et al. A phase II trial of weekly docetaxel in patients with platinum-resistant epithelial ovarian, primary peritoneal serous cancer, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol 2004;95(3):624—31.
21. Friedlander M., Millward M.J., Bell D. et al. A phase II study of gemcitabine in platinum pre-treated patients with advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1998;9(12):1343—5.
22. Lund B., Hansen O.P., Theilade K. et al. Phase II study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 1994;86(20):1530—3.
23. Shapiro J.D., Millward M.J., Rischin D. et al. Activity of gem citabine in patients with advanced ovarian cancer: responses seen following platinum and paclitaxel. Gynecol Oncol 1996;63(1):89—93.
24. Markman M., Hakes T., Reichman B. et al. Phase 2 trial of chronic low-dose oral etoposide as salvage therapy of platinum- refractory ovarian cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1992;119(1):55—7.
25. Hoskins P.J., Swenerton K.D. Oral etoposide is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1994;12(1):60—3.
26. Seymour M.T., Mansi J.L., Gallagher C.J. et al. Protracted oral etoposide in epithelial ovarian cancer: a phase II study in patients with relapsed or platinum-resistant disease. Br J Cancer 1994;69(1):191—5.
27. Rose P.G., Blessing J.A., Mayer A.R. et al. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16(2):405—10.
28. Sutton G.P., Blessing J.A., Homesley H.D. et al. Phase II trial of ifosfamide and mesna in advanced ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 1989;7(11):1672—6.
29. Markman M., Hakes T., Reichman B. et al. Ifosfamide and mesna in previously treated advanced epithelial ovarian cancer: activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol
1992;10(2):243—8.
30. Rosen G.F., Lurain J.R., Newton M. Hexamethylmelamine in ovarian cancer after failure of cisplatin-based multiple-agent chemotherapy. Gynecol Oncol 1987;27(2):173—9.
31. Manetta A., MacNeill C., Lyter J.A. et al. Hexamethylmelamine as a single second-line agent in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990;36(1):93—6.
32. Moore D.H., Fowler W.C. Jr., Jones C.P. et al. Hexamethylmelamine chemotherapy for persistent or recurrent epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1991;165(3):573—
6.
33. Vergote I., Himmelmann A., Frankendal B. et al. Hexamethylmelamine as second-line therapy in platin-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1992;47(3):282—6.
34. Hauge M.D., Long H.J., Hartmann L.C. et al. Phase II trial of intravenous hexamethylmelamine in patients with advanced ovarian cancer. Invest New Drugs 1992;10(4):299—301.
35. Piccart M.J., Green J.A., Lacave A.J. et al. Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: A randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group. J Clin Oncol 2000;18(6):1193—202.
36. Fracasso P.M., Blessing J.A., Morgan M.A. et al. Phase II study of oxaliplatin in platinum-resistant and refractory ovarian cancer: a gynecologic group study. J Clin Oncol
2003;21(15):2856—9.
37. George M.J., Heron J.F., Kerbrat P. et al. Navelbine in advanced ovarian epithelial cancer: a study of the French oncology centers. Semin Oncol 1989;16(2 Suppl 4):30—2.
38. Reed E., Jacob J., Ozols R.F. et al. 5-Fluorouracil (5-FU) and leucovorin in platinum-refractory advanced stage ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;46(3):326—9.
39. Look K.Y., Muss H.B., Blessing J.A. et al. A phase II trial of 5- fluorouracil and high-dose leucovorin in recurrent epithelial ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study. Am J Clin Oncol 1995;18(1):19—22.
40. Hatch K.D., Beecham J.B., Blessing J.A. et al. Responsiveness of patients with advanced ovarian carcinoma to tamoxifen. A Gynecologic Oncology Group study of second-line therapy in 105 patients. Cancer 1991;68(2):269—71.
41. Markman M., Rothman R., Hakes T. et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 1991;9(3):389—93.
42. Eisenhauer E.A., Swenerton K.D., Sturgeon J.F. et al. Carboplatin therapy for recurrent ovarian carcinoma: National Cancer Institute of Canada experience and a review of the literature. In: Carboplatin (JM-8): Current Perspectives and Future Directions. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company, 1990, p. 133—40.
43. Eisenhauer E.A., ten Bokkel Huinink W.W., Swenerton K.D. et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 1994;12(12):2654—66.
44. Segna R.A., Dottino P.R., Mandeli J.P. et al. Secondary cytoreduction for ovarian cancer following cisplatin therapy. J Clin Oncol 1993;11(3):434—9.
45. Morris M., Gershenson D.M., Wharton J.T. et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989;34(3):334—8.
46. Vasey P.A., McMahon L., Paul J. et al. A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer. Br J Cancer 2003;89(10):1843—8.
47. Monk B.J., Han E., Josephs-Cowan C.A. et al. Salvage beva-cizumab (rhuMAB VEGF)-based therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;102(2):140—4.
48. Aghajanian C. The role of bevacizumab in ovarian cancer-an evolving story. Gynecol Oncol 2006;102(2):131—3.