В отделение биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН поступил мужчина 47 лет с жалобами на боли и отек правой нижней конечности, повышение температуры до 37,5–38,0?С. Диагноз при поступлении: Меланома кожи левого бедра (T4N3M0, IIIC стадия), состояние после комбинированного лечения в 2001–2002 годах. Прогрессирование: метастазы в мягкие ткани задней поверхности бедра, вторичная лимфэдема левой нижней конечности.
Пациент — военнослужащий, в течение последних 10 лет постоянно проживает в Москве. Из анамнеза известно, что весной 2001 года отметил рост и видоизменение пигментного образования в ягодичной складке левого бедра. Через некоторое время обратил внимание на увеличение лимфоузлов в паховой области слева. В военном госпитале, где первоначально наблюдался больной, была выявлена меланома кожи левого бедра (T4N3M0, IIIC стадия) и выполнено комбинированное лечение: на 1-м этапе близкофокусное рентгеновское облучение первичного очага (СОД 36 Гр за 4 сеанса) и дистанционная гамма-терапия на паховый лимфатический коллектор (СОД 38 Гр). На 2-м этапе 29.06.2001 выполнено широкое иссечение опухоли и пахово-бедренная лимфаденэктомия по Дюкену. В адъювантном режиме получал BCNU (100 мг) + винбластин (1,5 мг) (июль 2001), затем 6 циклов химиотерапии дакарбазином (разовая доза 2000 мг). Лечение продолжалось по апрель 2002. При динамическом наблюдении признаков заболевания не выявлялось. Весной 2008 обратил внимание на узел в коже по задней подмышечной линии в поясничной области справа. В июне 2008 образование было иссечено и при исследовании оказалось метастазом меланомы. С июня по сентябрь специфического лечения пациент не получал. В сентябре 2008 появился и стал нарастать выраженный отек левой конечности и боль при ходьбе. Поступил в госпиталь с подозрением на восходящий флеботромбоз, который был исключен. Тогда же были обнаружены узлы в левой подколенной области. По поводу метастазов меланомы пациент направлен в РОНЦ для выбора тактики лечения.
Гистологическое исследование препаратов, выполненное в РОНЦ, показало наличие среди фиброзной ткани узловато-инфильтрирующего роста меланомы из эпителиодных клеток с незначительным количеством пигмента и воспалительной инфильтрацией.
При сборе анамнеза выяснено, что в мае 2008 был отмечен лейкоцитоз до 10 х109/л). При госпитализации в сентябре 2008 также отмечен лейкоцитоз до 40,6 х109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (п. – 32%) и эозинофилией (18%). Лейкоцитоз сохранялся и при поступлении (02/10/2008 – 74 х109/л), также наблюдалась эозинофилия (37%).
На момент осмотра – состояние удовлетворительное, каких-либо жалоб или отклонений при осмотре не выявляется за исключением местных изменений: в поясничном отделе, ягодичной области определяются послеоперационные рубцы (иссечение меланомы в 2001 году и метастаза меланомы в 2008 году) без признаков рецидива болезни. Левая нижняя конечность увеличена в объеме на всем протяжении, отечна, коленный и голеностопный суставы не контурируются. Пациент с трудом сгибает левую ногу в коленном суставе из-за выраженного лимфостаза. На задней поверхности левого бедра в его нижней трети определяется узел до 3 см в диаметре, плотный, безболезненный, плохо пальпируемый из-за выраженного отека.
При анализе лабораторных показателей обращает на себя внимание значительное повышение числе эозинофилов, начавшееся уже в начале сентября. В биохимическом анализе крови – без особенностей, в анализе мочи – микрогематурия, при исследовании коагулограммы – выраженная гиперкоагуляция (Д-димер > 1 мкг/дл), на ЭКГ, ЭхоКГ, спирограмме – без существенных отклонений от нормы. Анализ крови на онкомаркер меланомы S100 показал некоторое повышение его уровня (0,186 мкг/л при пороговом нормальном уровне 0,120 мкг/л). По данным предварительного обследования, у пациента имелись метастазы меланомы в мягкие ткани правого бедра и подвздошные лимфоузлы. По данным КТ с внутривенным контрастом (03/10 2008г), печень несколько увеличена в размере, в ее правой и левой долях определяются несколько метастатических очагов от 0,5 до 1,2 см в диаметре. В сегменте S6 выявляется киста размерами 2?1,5 см. В забрюшинном пространстве от уровня L2, с переходом на левую подвздошную область определяются многочисленные лимфоузлы до 2,5 см в диаметре. Почки, надпочечники, поджелудочная железа – без особенностей. В обоих легких – множественные мелкие (0,3–0,5 см в диаметре) метастатические очаги. Под бифуркацией трахеи определяется увеличенный лимфоузел до 2 см в диаметре. Таким образом, распространенность заболевания оказалась существенно больше, чем предполагалось ранее. Однако какого-либо «эозинофильного» поражения внутренних органов выявлено не было. С учетом гиперкоагуляции был назначен Фрагмин 5 тыс МЕ/сут. Поскольку диагноз меланомы был подтвержден при гистологическом исследовании после иссечения мягкотканного образования в поясничной области, было принято решение начать химиотерапию с применением цисплатина, дакарбазина и винбластина (CVD), которую мы обычно применяем для лечения диссеминированной меланомы. Пациент перенес лечение удовлетворительно. 16.10 были получены молекулярные подтверждения ХЭЛ. Выявлена экспрессия гена ETV6-PDGFRB качественным методом RT-PCR (06/10/2008); экспрессия генов FIP1L1-PDGFRA, BCR-ABL не обнаружена (исследования выполнены в лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН). Принято решение о начале лечения иматинибом.
Мазок крови (x100) и пунктат костного мозга (x40) перед началом лечения. Заметно большое количество эозинофилов
Через 7 дней после окончания цикла CVD больной отметил появление фотопсий, двоения в глазах, нарушения почерка и способности к чтению, а также дискомфорт за грудной. По данным ЭКГ в 12 стандартных отведениях, выявлены признаки ишемии передней стенки миокарда левого желудочка. Поскольку все явления купировались самостоятельно, ситуация расценена как реакция на ХТ. Неврологические жалобы сохранялись. По данным КТ с внутривенным контрастным усилением, получены сведения об ишемии головного мозга в области правой затылочной доли. Проводилось антиагрегантная и антикоагулянтная терапия. При допплерографии сосудов шеи признаков окклюзии сосудов или их тромбоза не выявлено, при лечении симптомы постепенно исчезли. В это же время при очередном осмотре отмечено появление темных геморрагических пятен под ногтевыми пластинками на обеих руках. В литературе встречается описание кровоизлияний под ногтевыми пластинками, которые представляют собой результат тромбоэмболии и окклюзии дистальных сосудов и отражают общую склонность к тромботическим осложнениям при гиперэозинофилии [1, 2]. Доза Фрагмина была увеличена до 7,5 тыс/сут.
Кровоизлияния под свободным краем ногтевой пластинки через 7 дней после завершения курса CVD на фоне выраженной гиперкоагуляции.
24.10 начато лечение иматинибом (Гливек, Novartis) по 100 мг/сут. Лечение переносил удовлетворительно. Число лейкоцитов и эозинофилов постепенно снижалось, но все еще сохранялось на высоком уровне (анализ от 21.10: общее число лейкоцитов 31,2?109/л, эозинофилы 65%), в связи с чем доза иматиниба 06/11 увеличена до 400 мг/сут. При плановом МРТ головного мозга (31/10) выявлено метастатическое поражение вещества головного мозга и его оболочек, в связи с чем решено изменить схему лечения, заменив дакарбазин (в схеме СVD) на темозоломид (Темодал, Shering Plough).
В ноябре 2008 проведен 1-й цикл лечения по схеме темозоломид 150 мг/м2 в 1–4 дни + цисплатин 20 мг/м2 в 1–4 дни + винбластин 2,0 мг/м2 в 1–4 дни. Лечение перенес удовлетворительно. Отек нижней конечности уменьшился, неврологические симптомы не возвращались. На время проведения цикла лечения (CTV) прием иматиниба не прекращался. Через 7 дней после окончания цикла у пациента возникла нейтропения IV степени, в связи с чем прием иматиниба был временно прекращен до восстановления числа нейтрофилов и возобновлен через 12 дней в прежней дозе (400 мг). В декабре 2008 проведен 2-й цикл лечения меланомы по прежней схеме. Прием иматиниба на время химиотерапии не прерывали.
На фоне лечения уровень лейкоцитов и эозинофилов постепенно снижался. При контрольном исследовании крови 25 декабря 2008 в лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН транскрипт ETV6-PDGFRB при помощи качественной реакции RT PCR не обнаружен (при этом общее число лейкоцитов в анализе от 22.12 – 19,1 ?109/л, эозинофилы – 26%). При контрольной магнитно-резонансной томографии головного мозга и компьютерной томографии всего тела 15-16 января 2009 года у пациента отмечена выраженная положительная динамика течения болезни.
////////////////////////////////////////////////////////////////////////////
Магнитно-резонансные томограммы головного мозга, выполненные сразу после начала лечения (31.10.2008) и после 2 циклов химиотерапии (15.01.2009). Отмечается существенное уменьшение и исчезновение отдельных метастатических очагов в головном мозгу
По данным МРТ головного мозга, большая часть очагов в веществе головного мозга исчезла, из ранее описанных сохраняется только 2, поражение оболочек головного мозга не определяется. По данным РКТ, отмечается исчезновение части очагов в легких, печени и сокращение размеров сохранившихся метастазов. Отек правой нижней конечности практически не определяется; пальпируемые образования в области задней поверхности левого бедра сохраняются, но сократились в размерах.
Пациент продолжал получать лечение по прежней схеме до конца марта 2009 года, когда было зафиксирован рост метастаза в затылочной области. Тем не менее, все остальные очаги оставались стабильными. 07.04.2009 проведена прецизионная конформная дистанционная радиохирургия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе NOVALIS, СОД на мтс в правой височной области 17 Гр, СОД по мтс в левой височной области 18 Гр (ЛРЦ Росздрава).
Пациент продолжил получать лечение по прежней схеме. При очередном контрольном обследовании отмечено прогрессирование болезни: рост старых и появление новых метастазов в головном мозгу. Состояние пациента прогрессивно ухудшалось, и 10.06.2009 он умер при явлениях прогрессирования заболевания.
В анализах крови, выполненных в конце мая 2009, сохраняется относительная и абсолютная эозинофилия, волны которой скорее реагируют на цикловое цитотоксическое лечение, чем на постоянный прием иматиниба.
Таким образом, у нашего пациента не удалось добиться контроля над эозинофилией при помощи иматиниба. Ответ на лечение со стороны диссеминированной меланомы, хотя и был зафиксирован, но оказался нестойким. Общая продолжительность жизни пациента с диссеминированной меланомой и метастазами в головной мозг и ХЭЛ составила 8,5 месяцев, от момента постановки исходного диагноза (IIIC стадия) – 7,8 года.